Redundancy in regulation of chondrogenesis in MIA/CD-RAP-deficient mice
Redundancy in regulation of chondrogenesis in MIA/CD-RAP-deficient mice
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MIA/CD-RAP 缺陷小鼠软骨形成调节的冗余
DOI：
10.1016/j.mod.2013.11.001
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发表时间：
2014
影响因子：
2.6
通讯作者：
Bosserhoff AK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schmid R;Bosserhoff AK
最近，对MIA/CD-RAP缺陷(MIA−/−)间充质干细胞的体外分析显示，以增殖增强和分化延迟为特征的软骨分化发生了变化。然而，成年−/−小鼠发育正常，只表现出软骨的超微结构缺陷，但没有重大异常。因此，在这项研究中，我们专注于在MIA−/−小鼠胚胎中活体软骨生成蛋白，以揭示胚胎发生过程中潜在的分子变化和可能的冗余机制，这解释了尽管MIA/CD-RAP丢失，但几乎正常的表型。原位杂交分析显示，在MIA−/−小鼠胚胎发生的15.5d和16.5d，Col2a1和Sox9阳性表达的软骨细胞更大，增殖的软骨细胞。在MIA−/−胚胎中，表达COL10a1的肥大软骨细胞在15.5d开始缩小的区域在16.5d得到补偿。在使用间充质干细胞的体外研究中，我们发现MIA−/−小鼠的软骨形成受到SOX9、SOX6和AP-2α表达增强的影响。最后，通过报告基因和电泳迁移率改变分析，我们确定了AP1和Cre活性降低，这对于挽救延迟的肥大分化和允许MIA−/−小鼠正常发育的冗余机制很重要。总之，正如在其他软骨发育和分化重要分子的基因敲除模型中观察到的那样，MIA/CD-RAP基因敲除小鼠的生存能力和功能完整性是通过显著的分子冗余来实现的。
Recentin vitroanalysis of MIA/CD-RAP-deficient (MIA−/−) mesenchymal stem cells revealed altered chondrogenic differentiation, characterised by enhanced proliferation and delayed differentiation. However, adult MIA−/−mice develop normally and show only ultrastructural defects of the cartilage but no major abnormalities. We therefore focused, in this study, on chondrogenesisin vivoin MIA−/−mouse embryos to reveal potential molecular changes during embryogenesis and possible redundant mechanisms, which explain the almost normal phenotype despite MIA/CD-RAP loss.In situhybridisation analysis revealed larger expression areas of Col2a1 and Sox9 positive, proliferating chondrocytes at day 15.5 and 16.5 of embryogenesis in MIA−/−mice. The initially diminished zone of Col10a1-expressing hypertrophic chondrocytes at day 15.5 was compensated at day 16.5 in MIA−/−embryos. Supported byin vitrostudies using mesenchymal stem cells, we discovered that chondrogenesis in MIA−/−mice is modified by enhanced Sox9, Sox6 and AP-2α expression. Finally, we identified reduced AP1 and CRE activity, analysed by reporter gene- and electrophoretic mobility shift assays, important for redundancy mechanism which rescued delayed hypertrophic differentiation and allows normal development of MIA−/−mice. In summary, as observed in otherknockoutmodels of molecules important for cartilage development and differentiation, viability and functional integrity is reached by remarkable molecular redundancy in MIA/CD-RAPknockoutmice.
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