CCCTC-binding factor activates PARP-1 affecting DNA methylation machinery.
CCCTC-binding factor activates PARP-1 affecting DNA methylation machinery.
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DOI：
10.1074/jbc.m801170200
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发表时间：
2008-08-08
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Caiafa P
中科院分区：
文献类型：
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作者：
Guastafierro T;Cecchinelli B;Zampieri M;Reale A;Riggio G;Sthandier O;Zupi G;Calabrese L;Caiafa P
我们之前的数据表明，在 L929 小鼠成纤维细胞中，甲基化模式的控制部分取决于聚（ADP-核糖基）化，并且 ADP-核糖聚合物（PAR）（均存在于聚（ADP-核糖基）化 PARP-1 上和/或不含蛋白质）对 Dnmt1 活性具有抑制作用。在这里，我们发现 CCCTC 结合因子 (CTCF) 的瞬时异位过度表达会诱导同一小鼠成纤维细胞中 PAR 积累、PARP-1 和 CTCF 聚（ADP-核糖基）化。高 PAR 水平的持续存在会影响 DNA 甲基化机制； DNA 甲基转移酶活性受到抑制，从而影响基因组的甲基化状态，基因组变得广泛低甲基化，影响着丝粒小随体和 B1 DNA 重复序列。体外数据表明，即使在没有切口 DNA 的情况下，CTCF 也能够激活 PARP-1 自动修饰。我们的新发现 CTCF 本身能够在体外激活 PARP-1 自动修饰，这一发现非常令人感兴趣，因为到目前为止，在引入 DNA 链断裂后通常会发现大量聚（ADP-核糖基）化 PARP-1。 CTCF 无法抑制 DNMT1 活性，而聚（ADP-核糖基）化 PARP-1 则发挥这种抑制作用。这些数据表明 CTCF 参与聚（ADP-核糖基）化和 DNA 甲基化之间的串扰，并强调快速逆转 PARP 活性的重要性，因为 DNA 甲基化模式负责重要的表观遗传密码。
Our previous data have shown that in L929 mouse fibroblasts the control of methylation pattern depends in part on poly(ADP-ribosyl)ation and that ADP-ribose polymers (PARs), both present on poly(ADP-ribosyl)ated PARP-1 and/or protein-free, have an inhibitory effect on Dnmt1 activity. Here we show that transient ectopic overexpression of CCCTC-binding factor (CTCF) induces PAR accumulation, PARP-1, and CTCF poly(ADP-ribosyl)ation in the same mouse fibroblasts. The persistence in time of a high PAR level affects the DNA methylation machinery; the DNA methyltransferase activity is inhibited with consequences for the methylation state of genome, which becomes diffusely hypomethylated affecting centromeric minor satellite and B1 DNA repeats. In vitro data show that CTCF is able to activate PARP-1 automodification even in the absence of nicked DNA. Our new finding that CTCF is able per se to activate PARP-1 automodification in vitro is of great interest as so far a burst of poly(ADP-ribosyl)ated PARP-1 has generally been found following introduction of DNA strand breaks. CTCF is unable to inhibit DNMT1 activity, whereas poly(ADP-ribosyl)ated PARP-1 plays this inhibitory role. These data suggest that CTCF is involved in the cross-talk between poly(ADP-ribosyl)ation and DNA methylation and underscore the importance of a rapid reversal of PARP activity, as DNA methylation pattern is responsible for an important epigenetic code.