Genome-wide CRISPRi/a screens in human neurons link lysosomal failure to ferroptosis.
Genome-wide CRISPRi/a screens in human neurons link lysosomal failure to ferroptosis.
复制标题
DOI：
10.1038/s41593-021-00862-0
复制
发表时间：
2021-07
影响因子：
25
通讯作者：
Kampmann M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tian R;Abarientos A;Hong J;Hashemi SH;Yan R;Dräger N;Leng K;Nalls MA;Singleton AB;Xu K;Faghri F;Kampmann M
单细胞转录组学提供了不同人类细胞类型中基因表达的系统图谱。下一个挑战是系统地了解细胞类型特异性基因功能。基于CRISPR的功能基因组学和干细胞技术的整合使得能够在分化的人类细胞中对基因功能进行可扩展的询问。在这里，我们提出了人类神经元中的第一个全基因组CRISPR干扰和CRISPR激活筛选。我们揭示了控制神经元对慢性氧化应激反应的途径，这与神经退行性疾病有关。出乎意料的是，溶酶体蛋白saposin原的敲低通过触发脂褐素的形成而强烈地使神经元而不是其他细胞类型对氧化应激敏感，脂褐素是衰老的标志，其捕获铁，产生活性氧并触发铁凋亡。我们还确定了神经元转录组的变化与神经退行性疾病相关的基因扰动。为了能够系统地比较不同人类细胞类型的基因功能，我们建立了一个名为CRISPRbrain的数据共享。
Single-cell transcriptomics provide a systematic map of gene expression in different human cell types. The next challenge is to systematically understand cell-type specific gene function. The integration of CRISPR-based functional genomics and stem cell technology enables the scalable interrogation of gene function in differentiated human cells. Here, we present the first genome-wide CRISPR interference and CRISPR activation screens in human neurons. We uncover pathways controlling neuronal response to chronic oxidative stress, which is implicated in neurodegenerative diseases. Unexpectedly, knockdown of the lysosomal protein prosaposin strongly sensitizes neurons, but not other cell types, to oxidative stress by triggering the formation of lipofuscin, a hallmark of aging, which traps iron, generating reactive oxygen species and triggering ferroptosis. We also determine transcriptomic changes in neurons following perturbation of genes linked to neurodegenerative diseases. To enable the systematic comparison of gene function across different human cell types, we establish a data commons named CRISPRbrain.
登录
查看更多内容
ACSL4 通过塑造细胞脂质成分来决定铁死亡敏感性。
影响因子：
14.8
作者：
Doll S;Proneth B;Tyurina YY;Panzilius E;Kobayashi S;Ingold I;Irmler M;Beckers J;Aichler M;Walch A;Prokisch H;Trümbach D;Mao G;Qu F;Bayir H;Füllekrug J;Scheel CH;Wurst W;Schick JA;Kagan VE;Angeli JP;Conrad M
通讯作者：
Conrad M
影响因子：
--
作者：
Cheng, Chialin;Fass, Daniel M;Haggarty, Stephen J
通讯作者：
Haggarty, Stephen J
DOI：
10.1097/01.jnen.0000179050.54522.5a
发表时间：
2005-09-01
影响因子：
3.2
作者：
Dalfó, E;Portero-Otín, M;Ferrer, I
通讯作者：
Ferrer, I
影响因子：
50.3
作者：
Ishimoto, Takatsugu;Nagano, Osamu;Saya, Hideyuki
通讯作者：
Saya, Hideyuki
影响因子：
9.8
作者：
Haack, Tobias B.;Hogarth, Penelope;Hayflick, Susan J.
通讯作者：
Hayflick, Susan J.