Bcl-XL-templated assembly of its own protein-protein interaction modulator from fragments decorated with thio acids and sulfonyl azides.
Bcl-XL-templated assembly of its own protein-protein interaction modulator from fragments decorated with thio acids and sulfonyl azides.
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Bcl-XL 以硫代酸和磺酰叠氮化物修饰的片段为模板组装其自身的蛋白质-蛋白质相互作用调节剂。
DOI：
10.1021/ja802683u
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发表时间：
2008-10-22
影响因子：
15
通讯作者：
Manetsch R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hu X;Sun J;Wang HG;Manetsch R
蛋白质-蛋白质相互作用在各种生物过程中具有关键作用，调节特定的蛋白质-蛋白质相互作用已被证明具有治疗作用。然而，由于蛋白质表面缺乏很深的结合口袋，破坏或调节蛋白质与低分子化合物的相互作用是极其困难的。在这里，我们描述了一种前所未有的铅合成和发现方法的发展，该方法仅从活性片段文库中生成具有生物活性的化合物。利用细胞程序性死亡的中心调节子蛋白Bcl-xl，我们证明了硫代酸和磺酰叠氮化合物之间的酰胺化反应适用于以Bcl-xl为模板的抑制性化合物的组装。我们首次证明了动力学靶向合成不仅可以应用于酶靶标，还可以用于发现调节蛋白质-蛋白质相互作用的小分子。
Protein-protein interactions have key importance in various biological processes and modulation of particular protein-protein interactions has been shown to have therapeutic effects. However, disrupting or modulating protein-protein interactions with low-molecular-weight compounds is extremely difficult due to the lack of deep binding pockets on protein surfaces. Herein we describe the development of an unprecedented lead synthesis and discovery method that generates only biologically active compounds from a library of reactive fragments. Using the protein Bcl-XL, a central regulator of programmed cell death, we demonstrated that an amidation reaction between thio acids and sulfonyl azides is applicable for Bcl-XL-templated assembly of inhibitory compounds. We have demonstrated for the first time that kinetic target-guided synthesis can be applied not only on enzymatic targets but also for the discovery of small molecules modulating protein-protein interactions.
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影响因子：
56.9
作者：
DeLano, WL;Ultsch, MH;Wells, JA
通讯作者：
Wells, JA
DOI：
10.1073/pnas.94.6.2106
发表时间：
1997-03-18
影响因子：
11.1
作者：
Huc, I;Lehn, JM
通讯作者：
Lehn, JM
影响因子：
15
作者：
Shangguan, N;Katukojvala, S;Williams, LJ
通讯作者：
Williams, LJ
影响因子：
15
作者：
Kolakowski, RV;Shangguan, N;Williams, LJ
通讯作者：
Williams, LJ
影响因子：
5.6
作者：
McCoy, AJ;Epa, VC;Colman, PM
通讯作者：
Colman, PM