Nucleolar integrity is required for the maintenance of long-term synaptic plasticity.
Nucleolar integrity is required for the maintenance of long-term synaptic plasticity.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0104364
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发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Hernández AI
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Allen KD;Gourov AV;Harte C;Gao P;Lee C;Sylvain D;Splett JM;Oxberry WC;van de Nes PS;Troy-Regier MJ;Wolk J;Alarcon JM;Hernández AI
长期记忆（LTM）的形成需要新的蛋白质合成和新的基因表达。基于我们在失智症中的工作，我们假设rRNA基因，酶聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP-1）的刺激依赖性靶标，是维持突触可塑性和记忆的突触功能活性依赖性变化的主要效应子。使用电生理学，免疫组织化学，药理学和分子生物学技术，我们在这里显示，第一次，在小鼠海马切片中的毛喉素诱导的晚期长时程增强（L-LTP）的维护需要核仁的完整性和新的rRNA的表达。rRNA的活性依赖性上调以及L-LTP的表达是聚（ADP-核糖基）化（PAR）依赖性的，并伴随着毛喉素刺激后核PARP-1和聚（ADP）核糖分子（pADPr）的增加。PARP-1和pADPr的上调受蛋白激酶A（PKA）和细胞外信号调节激酶（ERK）的调节，这两种激酶与长期可塑性和学习记忆密切相关。RNA聚合酶I（Pol I）负责前体rRNA的合成，选择性抑制RNA聚合酶I（Pol I）导致核仁的分割，将PARP-1从功能性核仁区室中排除并破坏L-LTP维持。作为一个整体，这些结果表明，新的rRNA（28 S，18 S和5.8S核糖体成分），因此，新的核糖体和核仁的完整性，是需要长期突触可塑性的维护。这提供了刺激依赖性基因表达和新蛋白质合成之间的机械联系，已知新蛋白质合成是记忆巩固所必需的。
Long-term memory (LTM) formation requires new protein synthesis and new gene expression. Based on our work in Aplysia, we hypothesized that the rRNA genes, stimulation-dependent targets of the enzyme Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1), are primary effectors of the activity-dependent changes in synaptic function that maintain synaptic plasticity and memory. Using electrophysiology, immunohistochemistry, pharmacology and molecular biology techniques, we show here, for the first time, that the maintenance of forskolin-induced late-phase long-term potentiation (L-LTP) in mouse hippocampal slices requires nucleolar integrity and the expression of new rRNAs. The activity-dependent upregulation of rRNA, as well as L-LTP expression, are poly(ADP-ribosyl)ation (PAR) dependent and accompanied by an increase in nuclear PARP-1 and Poly(ADP) ribose molecules (pADPr) after forskolin stimulation. The upregulation of PARP-1 and pADPr is regulated by Protein kinase A (PKA) and extracellular signal-regulated kinase (ERK)—two kinases strongly associated with long-term plasticity and learning and memory. Selective inhibition of RNA Polymerase I (Pol I), responsible for the synthesis of precursor rRNA, results in the segmentation of nucleoli, the exclusion of PARP-1 from functional nucleolar compartments and disrupted L-LTP maintenance. Taken as a whole, these results suggest that new rRNAs (28S, 18S, and 5.8S ribosomal components)—hence, new ribosomes and nucleoli integrity—are required for the maintenance of long-term synaptic plasticity. This provides a mechanistic link between stimulation-dependent gene expression and the new protein synthesis known to be required for memory consolidation.
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