Argininosuccinic aciduria fosters neuronal nitrosative stress reversed by Asl gene transfer
Argininosuccinic aciduria fosters neuronal nitrosative stress reversed by Asl gene transfer
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精氨基琥珀酸尿症促进 Asl 基因转移逆转神经元亚硝化应激
DOI：
10.1101/348292
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发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Baruteau J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Baruteau J
精氨琥珀酸裂合酶（ASL）属于肝脏尿素循环解毒氨，以及瓜氨酸-一氧化氮（NO）循环产生NO。尽管治疗旨在使氨血症正常化而不考虑NO失衡，但缺乏ASL的患者仍出现精氨琥珀酸尿症，其特征为高氨血症、多器官疾病和神经认知障碍。在这里，我们表明，大脑疾病的氨基琥珀酸尿症涉及神经元氧化/亚硝化应激独立的高氨血症。将AAV 8载体静脉注射到成年或新生ASL缺陷小鼠中分别证明了肝脏尿素循环和大脑瓜氨酸-NO循环的长期校正。如果氨血症仅正常化，脑疾病持续存在，但在纠正氨血症和神经元ASL活性后，脑疾病显著减少。这与行为改善和减少皮质细胞死亡相关。因此，神经元氧化/亚硝化应激是与高氨血症不同的病理生理机制。利用一种载体同时进行脑和肝基因转移，治疗两种代谢途径，从而改善疾病，为肝脑代谢疾病提供了新的希望。
Argininosuccinate lyase (ASL) belongs to the hepatic urea cycle detoxifying ammonia, and the citrulline-nitric oxide (NO) cycle producing NO. ASL-deficient patients present argininosuccinic aciduria characterised by hyperammonaemia, multiorgan disease and neurocognitive impairment despite treatment aiming to normalise ammonaemia without considering NO imbalance. Here we show that cerebral disease in argininosuccinic aciduria involves neuronal oxidative/nitrosative stress independent of hyperammonaemia. Intravenous injection of AAV8 vector into adult or neonatal ASL-deficient mice demonstrates long-term correction of the hepatic urea cycle and the cerebral citrulline-NO cycle, respectively. Cerebral disease persists if ammonaemia only is normalised but is dramatically reduced after correction of both ammonaemia and neuronal ASL activity. This correlates with behavioural improvement and reduced cortical cell death. Thus, neuronal oxidative/nitrosative stress is a distinct pathophysiological mechanism from hyperammonaemia. Disease amelioration by simultaneous brain and liver gene transfer with one vector, to treat both metabolic pathways, provides new hope for hepatocerebral metabolic diseases.
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