Decoupling the Functional Pleiotropy of Stem Cell Factor by Tuning c-Kit Signaling.
Decoupling the Functional Pleiotropy of Stem Cell Factor by Tuning c-Kit Signaling.
复制标题
通过调节c-Kit信号来解偶联干细胞因子的功能趋向性。
DOI：
10.1016/j.cell.2017.02.011
复制
发表时间：
2017-03-09
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Garcia KC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ho CCM;Chhabra A;Starkl P;Schnorr PJ;Wilmes S;Moraga I;Kwon HS;Gaudenzio N;Sibilano R;Wehrman TS;Gakovic M;Sockolosky JT;Tiffany MR;Ring AM;Piehler J;Weissman IL;Galli SJ;Shizuru JA;Garcia KC
大多数分泌的生长因子和细胞因子在功能上是多效性的，因为它们的受体在不同的细胞类型上表达。虽然对正常哺乳动物生理学很重要，但多效性限制了细胞因子和生长因子作为治疗剂的功效。干细胞因子（SCF）是一种生长因子，其通过c-Kit受体酪氨酸激酶起作用以引起造血祖细胞扩增，但当在体内施用时可能是有毒的，因为它同时激活肥大细胞。我们设计了一种基于机制的SCF部分激动剂，其损害c-Kit二聚化，截断下游信号传导幅度。这种SCF变体在体外和体内引起造血祖细胞相对于肥大细胞的偏向激活。SCF介导的过敏反应、辐射防护和造血扩增的小鼠模型显示，这种SCF部分激动剂保留了治疗功效，同时几乎没有表现出过敏性脱靶效应。通过调节信号传导阈值和输出来偏置细胞活化的方法应用于许多二聚体受体-配体系统。
Most secreted growth factors and cytokines are functionally pleiotropic because their receptors are expressed on diverse cell types. While important for normal mammalian physiology, pleiotropy limits the efficacy of cytokines and growth factors as therapeutics. Stem cell factor (SCF) is a growth factor that acts through the c-Kit receptor tyrosine kinase to elicit hematopoietic progenitor expansion, but can be toxic when administered in vivo because it concurrently activates mast cells. We engineered a mechanism-based SCF partial agonist that impaired c-Kit dimerization, truncating downstream signaling amplitude. This SCF variant elicited biased activation of hematopoietic progenitors over mast cells in vitro and in vivo. Mouse models of SCF-mediated anaphylaxis, radioprotection, and hematopoietic expansion revealed that this SCF partial agonist retained therapeutic efficacy while exhibiting virtually no anaphylactic off-target effects. The approach of biasing cell activation by tuning signaling thresholds and outputs has applications to many dimeric receptor-ligand systems.
登录
查看更多内容
影响因子：
5.2
作者：
Gardner, RV;Oliver, P;Astle, CM
通讯作者：
Astle, CM
影响因子：
16.6
作者：
Leibowitz, Brian J.;Wei, Liang;Zhang, Lin;Ping, Xiaochun;Epperly, Michael;Greenberger, Joel;Cheng, Tao;Yu, Jian
通讯作者：
Yu, Jian
影响因子：
4.8
作者：
Hsu, YR;Wu, GM;Langley, KE
通讯作者：
Langley, KE
影响因子：
64.5
作者：
Birnbaum ME;Mendoza JL;Sethi DK;Dong S;Glanville J;Dobbins J;Ozkan E;Davis MM;Wucherpfennig KW;Garcia KC
通讯作者：
Garcia KC
影响因子：
15.9
作者：
Gaudenzio, Nicolas;Sibilano, Riccardo;Galli, Stephen J.
通讯作者：
Galli, Stephen J.