Mechanisms of local immunosuppression in cutaneous melanoma.
Mechanisms of local immunosuppression in cutaneous melanoma.
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DOI：
10.1038/sj.bjc.6603763
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发表时间：
2007-06-18
影响因子：
8.8
通讯作者：
Cree, I. A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Polak, M. E.;Borthwick, N. J.;Gabriel, F. G.;Johnson, P.;Higgins, B.;Hurren, J.;McCormick, D.;Jager, M. J.;Cree, I. A.
皮肤黑色素瘤具有高度免疫原性，但原发性黑色素瘤和转移瘤在其他免疫活性患者中成功发展。为了研究局部免疫抑制微环境，我们使用qRT-PCR和免疫组织化学检测了原发性皮肤黑色素瘤、阴性和阳性前哨淋巴结（SLN）和晚期转移淋巴结中抑制性T淋巴细胞和耐受性树突状细胞（DC）的存在、免疫抑制细胞因子（IL-10、TGFβ1和TGFβ2）和吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）的表达。我们的研究结果表明，致耐受性树突状细胞和抑制性T淋巴细胞存在于黑色素瘤在疾病进展的各个阶段。它们表达转化生长因子β受体1（TGFβR1），因此对原发性黑色素瘤特异性表达的TGFβ1和TGFβ2易感。我们发现IDO和白细胞介素10（IL-10）的表达随着黑色素瘤的进展而增加，在阳性SLN中浓度最高。我们认为，阴性SLN含有免疫抑制细胞和细胞因子，由于预处理的耐受性DC迁移从原发性黑色素瘤网站的SLN。在原发性黑色素瘤中，TGFβ2可能使外周DC耐受原性，而在淋巴结中IDO和TGFβ1可能具有主要作用。这种肿瘤相关免疫抑制机制可能抑制对肿瘤的免疫应答，并可能解释抗黑色素瘤疫苗诱导全身免疫与其临床表现不佳之间的差异。
Cutaneous melanoma is highly immunogenic, yet primary melanomas and metastases develop successfully in otherwise immunocompetent patients. To investigate the local immunosuppressive microenvironment, we examined the presence of suppressor T lymphocytes and tolerising dendritic cells (DCs), the expression of immunosuppressive cytokines (IL-10, TGFβ1 and TGFβ2) and the enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) using qRT–PCR and immunohistochemistry in primary skin melanomas, negative and positive sentinel lymph nodes (SLN), and lymph nodes with advanced metastases. Our results indicate that tolerogenic DCs and suppressor T lymphocytes are present in melanoma at all stages of disease progression. They express transforming growth factor β receptor 1 (TGFβR1), and are therefore susceptible to TGFβ1 and TGFβ2 specifically expressed by primary melanoma. We found that expression of IDO and interleukin 10 (IL-10) increased with melanoma progression, with the highest concentration in positive SLN. We suggest that negative SLN contain immunosuppressive cells and cytokines, due to preconditioning by tolerogenic DCs migrating from the primary melanoma site to the SLN. In primary melanoma, TGFβ2 is likely to render peripheral DCs tolerogenic, while in lymph nodes IDO and TGFβ1 may have a major effect. This mechanism of tumour-associated immunosuppression may inhibit the immune response to the tumour and may explain the discrepancy between the induction of systemic immunity by anti-melanoma vaccines and their poor performance in the clinic.
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