Deazaflavin Inhibitors of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 2 (TDP2) Specific for the Human Enzyme and Active against Cellular TDP2.
Deazaflavin Inhibitors of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 2 (TDP2) Specific for the Human Enzyme and Active against Cellular TDP2.
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酪酶-DNA磷酸二酯酶2（TDP2）的Deazaflavin抑制剂特异于人酶，并对细胞TDP2进行活性。
DOI：
10.1021/acschembio.5b01047
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发表时间：
2016-07-15
影响因子：
4
通讯作者：
Pommier Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Marchand C;Abdelmalak M;Kankanala J;Huang SY;Kiselev E;Fesen K;Kurahashi K;Sasanuma H;Takeda S;Aihara H;Wang Z;Pommier Y
酪氨酰DNA磷酸二酯酶2修复抗癌拓扑异构酶靶向药物产生的不可逆拓扑异构酶II介导的切割复合物，并加工小核糖核酸病毒（VPg解链酶）和乙型肝炎病毒的复制中间体。B病毒。目前尚无TDP2抑制剂处于临床开发阶段。在这里，我们报告了一系列的脱氮黄素衍生物，选择性地抑制人类TDP2酶的竞争方式与重组和天然TDP2。我们表明，小鼠，鱼，和C。线虫TDP2酶对药物具有高度抗性，并且关键蛋白质残基是耐药性的原因。其中，人残基L313和T296在突变为其小鼠对应物时赋予高抗性。此外，脱氮黄素衍生物与拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷组合在人前列腺癌DU 145细胞中显示出有效的协同作用，并且在TK 6人淋巴母细胞和禽类DT 40细胞中显示出TDP 2依赖性协同作用。脱氮黄素衍生物代表了开发有效和选择性TDP2抑制剂的第一个合适的平台。
Tyrosyl-DNA phosphodiesterase 2 repairs irreversible topoisomerase II-mediated cleavage complexes generated by anticancer topoisomerase-targeted drugs and processes replication intermediates for picornaviruses (VPg unlinkase) and hepatitis B virus. There is currently no TDP2 inhibitor in clinical development. Here, we report a series of deazaflavin derivatives that selectively inhibit the human TDP2 enzyme in a competitive manner both with recombinant and native TDP2. We show that mouse, fish, and C. elegans TDP2 enzymes are highly resistant to the drugs and that key protein residues are responsible for drug resistance. Among them, human residues L313 and T296 confer high resistance when mutated to their mouse counterparts. Moreover, deazaflavin derivatives show potent synergy in combination with the topoisomerase II inhibitor etoposide in human prostate cancer DU145 cells and TDP2-dependent synergy in TK6 human lymphoblast and avian DT40 cells. Deazaflavin derivatives represent the first suitable platform for the development of potent and selective TDP2 inhibitors.
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影响因子：
4.5
作者：
Gómez-Herreros F;Romero-Granados R;Zeng Z;Alvarez-Quilón A;Quintero C;Ju L;Umans L;Vermeire L;Huylebroeck D;Caldecott KW;Cortés-Ledesma F
通讯作者：
Cortés-Ledesma F
影响因子：
3.8
作者：
Gao, Rui;Das, Benu Brata;Pommier, Yves
通讯作者：
Pommier, Yves
DOI：
10.1073/pnas.1409986111
发表时间：
2014-10-07
影响因子：
11.1
作者：
Koeniger, Christian;Wingert, Ida;Nassal, Michael
通讯作者：
Nassal, Michael
影响因子：
9.8
作者：
Cope, N;Harold, D;Williams, J
通讯作者：
Williams, J
影响因子：
3.5
作者：
Paracchini, S;Thomas, A;Monaco, AP
通讯作者：
Monaco, AP