Design, Synthesis, and Bioevaluation of Novel Strobilurin Derivatives
Design, Synthesis, and Bioevaluation of Novel Strobilurin Derivatives
复制标题
新型甲氧基丙烯酸酯衍生物的设计、合成和生物评价
DOI：
10.1002/cjoc.201200607
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发表时间：
2012-09
影响因子：
5.4
通讯作者：
杨文超
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
杨文超
嗜球果伞素是一类重要的天然杀菌活性物质，具有杀菌方式新颖、杀菌谱广、对哺乳动物细胞毒性低、环境友好等特点。因此，嗜球果伞素类似物的设计和合成在农业化学领域引起了极大的关注。在此之前，我们成功地开发了一种新的分子设计方法--药效团连接片段虚拟筛选（PFVS），并发现了一个先导化合物（E）-甲基-2-（2-（3-（亚氨基-（苯基）甲基）苯基）硫基）甲基）苯基）-3-甲氧基丙烯酸酯（1）。为了发现新的具有更高杀菌活性的嗜球果伞素类似物，在生物电子等排原理的指导下对化合物1进行了结构修饰。合成了一系列二苯甲酮衍生物2a-2 j，其中化合物2 j的Ki值为1.89 nmol/L，与市售的bc 1抑制剂嘧菌酯（Azoxystrobin，AZ）相比，结合亲和力提高了157倍，是最有希望的bc 1抑制剂。在200 μmol/L浓度下，大多数新化合物对番茄灰霉病菌表现出较好的杀菌活性。目前的工作表明，含二苯甲酮侧链的嗜球果伞素类似物可能是未来杀菌剂发现的理想线索。
Strobilurins are one of the most important natural products with fungicidal activities and well known for their novel action mode, broad fungicidal spectrum, lower toxicity against mammalian cells, and environmentally benign characteristics. Design and syntheses of strobilurin analogues therefore have attracted great attention in the field of agrochemistry. Previously, we successfully developed a new molecular design method of pharmacophore-linked fragment virtual screening (PFVS) and discovered a lead compound (E)-methyl-2-(2-(((3-(imino-(phenyl)methyl)phenyl)thio)methyl)phenyl)-3-methoxyacrylate (1). To discover new strobilurin analogues with higher fungicidal activity, the structural modification of compound 1 was carried out guided by bioisosterism. A series of benzophenone derivatives 2a–2j were synthesized, among which compound 2j with a Ki value of 1.89 nmol/L was identified as the most promising inhibitor of porcine cytochrome bc1 complex, 157-fold improved binding affinity compared to the commercially available bc1 inhibitor Azoxystrobin (AZ). In addition, most of the new compounds displayed excellent fungicidal activity against Sphaerotheca fuliginea at the concentration of 200 µmol/L. The present work indicates that strobilurin analogues containing benzophenone side chains may be the ideal leads for future fungicide discovery.
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