Evaluation of diverse α/β-backbone patterns for functional α-helix mimicry: analogues of the Bim BH3 domain.
Evaluation of diverse α/β-backbone patterns for functional α-helix mimicry: analogues of the Bim BH3 domain.
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DOI：
10.1021/ja207148m
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发表时间：
2012-01-11
影响因子：
15
通讯作者：
Gellman, Samuel H.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Boersma, Melissa D.;Haase, Holly S.;Peterson-Kaufman, Kimberly J.;Lee, Erinna F.;Clarke, Oliver B.;Colman, Peter M.;Smith, Brian J.;Horne, W. Seth;Fairlie, W. Douglas;Gellman, Samuel H.
含有α-和β-氨基酸残基的肽寡聚体，在整个主链中以规则模式出现，作为α-螺旋形成的常规肽（仅由α-氨基酸残基组成）的结构模拟物。在这里，我们描述了一个全面的评估不同的α/β-肽同系物的Bim BH 3结构域的能力，结合到BH 3识别位点的两个伙伴蛋白，Bcl-xL和Mcl-1。这些蛋白质是抗凋亡Bcl-2家族的成员，并且都与Bim BH 3结构域本身紧密结合。所有α/β-肽同源物都保留Bim BH 3结构域的侧链序列，但每个同源物都含有周期性的α-残基→ β3-残基取代。先前的工作已经表明，ααβ αβ模式，即β3-残基沿着螺旋的一侧沿着排列成“条纹”，可以支持功能性α-螺旋模拟，这里报道的结果支持这一结论。本研究首次通过ααβ和αβ模式对功能模拟进行了评估，这两种模式导致β3-残基围绕螺旋周边螺旋。我们发现，αβ模式可以支持Bim BH 3结构域的有效模拟，如通过与Bcl-xL结合的α/β肽的晶体结构、对多种Bcl-2家族蛋白的亲和力以及在小鼠胚胎成纤维细胞提取物中诱导凋亡信号传导所证明的。相对于Bim BH 3 α-肽，最好的αβ同源物显示出对蛋白水解降解的实质性保护。
Peptidic oligomers that contain both α- and β-amino acid residues, in regular patterns throughout the backbone, are emerging as structural mimics of α-helix-forming conventional peptides (composed exclusively of α-amino acid residues). Here we describe a comprehensive evaluation of diverse α/β-peptide homologues of the Bim BH3 domain in terms of their ability to bind to the BH3-recognition sites on two partner proteins, Bcl-xL and Mcl-1. These proteins are members of the anti-apoptotic Bcl-2 family, and both bind tightly to the Bim BH3 domain itself. All α/β-peptide homologues retain the side chain sequence of the Bim BH3 domain, but each homologue contains periodic α-residue → β3-residue substitutions. Previous work has shown that the ααβαααβ pattern, which aligns the β3-residues in a 'stripe' along one side of the helix, can support functional α-helix mimicry, and the results reported here support this conclusion. The present study provides the first evaluation of functional mimicry by ααβ and αααβ patterns, which cause the β3-residues to spiral around the helix periphery. We find that the αααβ pattern can support effective mimicry of the Bim BH3 domain, as manifested by the crystal structure of an α/β-peptide bound to Bcl-xL, affinity for a variety of Bcl-2 family proteins, and induction of apoptotic signaling in mouse embryonic fibroblast extracts. The best αααβ homologue shows substantial protection from proteolytic degradation relative to the Bim BH3 α-peptide.
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影响因子：
4
作者：
Buhrlage, Sara J.;Bates, Caleb A.;Rowe, Steven P.;Minter, Aaron R.;Brennan, Brian B.;Majmudar, Chinmay Y.;Wemmer, David E.;Al-Hashimi, Hashim;Mapp, Anna K.
通讯作者：
Mapp, Anna K.
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
15
作者：
Hara, T;Durell, SR;Appella, DH
通讯作者：
Appella, DH
DOI：
10.1073/pnas.0701297104
发表时间：
2007-04-10
影响因子：
11.1
作者：
Czabotar, Peter E.;Lee, Erinna F.;Colman, Peter M.
通讯作者：
Colman, Peter M.
影响因子：
50.3
作者：
Certo, Michael;Moore, Victoria Del Gaizo;Letai, Anthony
通讯作者：
Letai, Anthony