Altered mRNA Splicing in SMN-Depleted Motor Neuron-Like Cells.
Altered mRNA Splicing in SMN-Depleted Motor Neuron-Like Cells.
复制标题
DOI：
10.1371/journal.pone.0163954
复制
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Androphy EJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Custer SK;Gilson TD;Li H;Todd AG;Astroski JW;Lin H;Liu Y;Androphy EJ
脊髓性肌萎缩症 (SMA) 是一种难治性神经退行性疾病，每 6-10,000 名活产儿中就有 1 人患有脊髓性肌萎缩症。 SMN 蛋白的关键功能之一是剪接体组装的调节。 SMA 中观察到的 SMN 蛋白水平降低已被证明会导致 mRNA 剪接异常。运动神经元中依赖 SMN 的错误剪接转录物可能会引起特别有害的应激，并可能作为运动神经元疾病治疗的潜在靶点或作为 SMA 患者群体的生物标志物。我们使用运动神经元样 NSC-34 细胞进行深度 RNA 测序，以筛选 SMN 急性耗竭后发生的 SMN 依赖性 mRNA 加工变化。我们发现了 SMN 依赖性剪接变化，包括导致产生截短的 Rit1 转录本的内含子保留事件。这种内含子保留的转录本是稳定的，并且在有症状的 SMA 小鼠的脊髓中被错误剪接。组成型活性的 Rit1 改善了 SMN 耗尽的 NSC-34 细胞中的神经突生长缺陷，而错误剪接的 Rit1 转录物的截短蛋白产物的表达抑制了神经突延伸。这些结果揭示了运动神经元样细胞中 SMN 依赖性剪接的生物学后果的新见解。
Spinal muscular atrophy (SMA) is an intractable neurodegenerative disease afflicting 1 in 6–10,000 live births. One of the key functions of the SMN protein is regulation of spliceosome assembly. Reduced levels of the SMN protein that are observed in SMA have been shown to result in aberrant mRNA splicing. SMN-dependent mis-spliced transcripts in motor neurons may cause stresses that are particularly harmful and may serve as potential targets for the treatment of motor neuron disease or as biomarkers in the SMA patient population. We performed deep RNA sequencing using motor neuron-like NSC-34 cells to screen for SMN-dependent mRNA processing changes that occur following acute depletion of SMN. We identified SMN-dependent splicing changes, including an intron retention event that results in the production of a truncated Rit1 transcript. This intron-retained transcript is stable and is mis-spliced in spinal cord from symptomatic SMA mice. Constitutively active Rit1 ameliorated the neurite outgrowth defect in SMN depleted NSC-34 cells, while expression of the truncated protein product of the mis-spliced Rit1 transcript inhibited neurite extension. These results reveal new insights into the biological consequence of SMN-dependent splicing in motor neuron-like cells.
登录
查看更多内容
影响因子：
--
作者：
Ahmad S;Bhatia K;Kannan A;Gangwani L
通讯作者：
Gangwani L
影响因子：
3.5
作者：
Farooq, Faraz;Abadia-Molina, Francisco;MacKenzie, Alex
通讯作者：
MacKenzie, Alex
影响因子：
64.5
作者：
Giorgi, Corinna;Yeo, Gene W.;Moore, Melissa J.
通讯作者：
Moore, Melissa J.
RIT GTPase调节p38 MAPK依赖性神经元存活途径。
影响因子：
2.5
作者：
Cai W;Rudolph JL;Sengoku T;Andres DA
通讯作者：
Andres DA
DOI：
10.1016/j.bbrc.2009.11.090
发表时间：
2010-01-01
影响因子：
3.1
作者：
Gogliotti, Rocky G.;Hammond, Suzan M.;Lutz, Cathleen;DiDonato, Christine J.
通讯作者：
DiDonato, Christine J.