Synthetic Studies of Neoclerodane Diterpenes from Salvia divinorum: Identification of a Potent and Centrally Acting μ Opioid Analgesic with Reduced Abuse Liability.
Synthetic Studies of Neoclerodane Diterpenes from Salvia divinorum: Identification of a Potent and Centrally Acting μ Opioid Analgesic with Reduced Abuse Liability.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.6b01235
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发表时间：
2016-12-22
影响因子：
7.3
通讯作者：
Prisinzano, Thomas E.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Crowley, Rachel Saylor;Riley, Andrew P.;Sherwood, Alexander M.;Groer, Chad E.;Shivaperumal, Nirajmohan;Biscaia, Miguel;Paton, Kelly;Schneider, Sebastian;Provasi, Davide;Kivell, Bronwyn M.;Filizola, Marta;Prisinzano, Thomas E.
阿片类药物广泛用于治疗数百万人的疼痛，但由于相关副作用，其镇痛效用有限。在此，我们报告了一种具有镇痛作用并减少阿片类药物引起的副作用的化学探针的开发和评估。这种化合物 kurkinorin (5) 是一种有效的选择性 µ-阿片受体 (MOR) 激动剂（EC50 = 1.2 nM，>8,000 µ/κ 选择性）。 5 是 MOR 诱导的 G 蛋白信号传导而非 β-arrestin-2 募集的偏向激活剂。 5 与 MOR 晶体结构结合的元动力学模拟表明，能量上优选的结合模式不同于晶体配体。 5 的体内研究证明了中枢介导的抗伤害作用，显着降低了奖励效应、耐受性和镇静作用。我们认为，这种新型 MOR 激动剂可能是区分 MOR 诱导镇痛的途径及其副作用的重要工具。
Opioids are widely used to treat millions suffering from pain, but their analgesic utility is limited due to associated side effects. Herein we report the development and evaluation of a chemical probe exhibiting analgesia and reduced opioid-induced side effects. This compound, kurkinorin (5), is a potent and selective µ-opioid receptor (MOR) agonist (EC50 = 1.2 nM, >8,000 µ/κ selectivity). 5 is a biased activator of MOR-induced G-protein signaling over β-arrestin-2 recruitment. Metadynamics simulations of 5’s binding to a MOR crystal structure suggest energetically preferred binding modes that differ from crystallographic ligands. In vivo studies with 5 demonstrate centrally-mediated antinociception, significantly reduced rewarding effects, tolerance, and sedation. We propose that this novel MOR agonist may represent a valuable tool in distinguishing the pathways involved in MOR-induced analgesia from its side effects.
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影响因子：
3.6
作者：
Free, R. Benjamin;Chun, Lani S.;Sibley, David R.
通讯作者：
Sibley, David R.
影响因子：
4.8
作者：
Groer, Chad E.;Schmid, Cullen L.;Bohn, Laura M.
通讯作者：
Bohn, Laura M.
DOI：
10.1124/jpet.108.140079
发表时间：
2008-10
影响因子：
3.5
作者：
Butelman, Eduardo R.;Rus, Szymon;Simpson, Denise S.;Wolf, Angela;Prisinzano, Thomas E.;Kreek, Mary Jeanne
通讯作者：
Kreek, Mary Jeanne
影响因子：
3.6
作者：
Piepponen, TP;Kivastik, T;Ahtee, L
通讯作者：
Ahtee, L
影响因子：
2.9
作者：
Provasi, Davide;Bortolato, Andrea;Filizola, Marta
通讯作者：
Filizola, Marta