Non-cell-autonomous tumor suppression by p53.
Non-cell-autonomous tumor suppression by p53.
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DOI：
10.1016/j.cell.2013.03.020
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发表时间：
2013-04-11
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Lowe SW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lujambio A;Akkari L;Simon J;Grace D;Tschaharganeh DF;Bolden JE;Zhao Z;Thapar V;Joyce JA;Krizhanovsky V;Lowe SW
P53肿瘤抑制因子可以通过触发细胞自主性的细胞周期停滞或凋亡程序来限制恶性转化。P53还促进细胞衰老，这是一种肿瘤抑制程序，涉及稳定的细胞周期停滞和改变组织微环境的因子的分泌。在存在慢性肝损伤的情况下，我们表明，消融肝星状细胞中依赖于P53的衰老程序会增加肝纤维化和与存活率降低相关的肝硬变，并促进邻近上皮细胞向肝细胞癌的转化。表达P53的衰老星状细胞释放因子，使巨噬细胞极化偏向肿瘤抑制M1状态，能够在培养中攻击衰老细胞，而增殖的P53缺陷星状细胞分泌刺激巨噬细胞极化进入促进肿瘤M2状态的因子，并促进癌前细胞的增殖。因此，P53可以通过促进抗肿瘤微环境，部分地通过调节巨噬细胞功能的分泌因子，发挥非细胞自主作用来抑制肿瘤的发生。
The p53 tumor suppressor can restrict malignant transformation by triggering cell-autonomous programs of cell cycle arrest or apoptosis. p53 also promotes cellular senescence, a tumor suppressive program that involves stable cell cycle arrest and secretion of factors that modify the tissue microenvironment. In the presence of chronic liver damage, we show that ablation of a p53-dependent senescence program in hepatic stellate cells increases liver fibrosis and cirrhosis associated with reduced survival, and enhances the transformation of adjacent epithelial cells into hepatocellular carcinoma. p53-expressing senescent stellate cells release factors that skew macrophage polarization towards a tumor-inhibiting M1-state capable of attacking senescent cells in culture, whereas proliferating p53-deficient stellate cells secrete factors that stimulate polarization of macrophages into a tumor-promoting M2-state and enhance the proliferation of premalignant cells. Hence, p53 can act non-cell autonomously to suppress tumorigenesis by promoting an anti-tumor microenvironment, in part, through secreted factors that modulate macrophage function.
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