USP4 targets TAK1 to downregulate TNFα-induced NF-κB activation.
USP4 targets TAK1 to downregulate TNFα-induced NF-κB activation.
复制标题
USP4靶向TAK1以下调TNFα诱导的NF-κB激活。
DOI：
10.1038/cdd.2011.11
复制
发表时间：
2011-10
影响因子：
12.4
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
TAK 1的Lys 63连接的多泛素化在TNFα诱导的NF-κB活化中起重要作用。使用功能基因组学方法，我们已经确定了泛素特异性肽酶4（USP 4）作为TAK 1的去泛素化酶。USP 4在体外和体内使TAK 1去泛素化。TNFα诱导USP 4与TAK 1结合，使TAK 1去泛素化，并下调TAK 1介导的NF-κB活化。USP 4野生型的过表达，而不是氘代喹啉酶缺陷型C311 A突变体，抑制TNFα和TAK 1/TAB 1共过表达诱导的TAK 1多聚泛素化和NF-κB活化。值得注意的是，在HeLa细胞中敲低USP 4增强了TNFα诱导的TAK 1多聚泛素化、IKK磷酸化、IκBα磷酸化和泛素化以及NF-κ B依赖性基因表达。此外，USP 4负性调节IL-1β、LPS和TGFβ诱导的NF-κB活化。总之，我们的研究结果表明，USP 4作为一个关键的控制下调TNFα诱导的NF-κB激活通过去泛素化的TAK 1。
Lys63-linked polyubiquitination of TAK1 plays an important role in TNFα-induced NF-κB activation. Using a functional genomic approach, we have identified Ubiquitin Specific Peptidase 4 (USP4) as a deubiquitinase for TAK1. USP4 deubiquitinates TAK1 in vitro and in vivo. TNFα induces association of USP4 with TAK1 to deubiquitinate TAK1 and downregulate TAK1-mediated NF-κB activation. Overexpression of USP4 wild-type, but not deuibiquitinase-deficient C311A mutant, inhibits both TNFα- and TAK1/TAB1 co-overexpression-induced TAK1 polyubiquitination and NF-κB activation. Notably, knockdown of USP4 in HeLa cells enhances TNFα-induced TAK1 polyubiquitination, IKK phosphorylation, IκBα phosphorylation and ubiquitination as well as NF-κB-dependent gene expression. Moreover, USP4 negatively regulates IL-1β-, LPS-and TGFβ-induced NF-κB activation. Together, our results demonstrate that USP4 serves as a critical control to downregulate TNFα-induced NF-κB activation through deubiquitinating TAK1.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1084/jem.20062694
发表时间：
2007-06-11
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Reiley WW;Jin W;Lee AJ;Wright A;Wu X;Tewalt EF;Leonard TO;Norbury CC;Fitzpatrick L;Zhang M;Sun SC
通讯作者：
Sun SC
影响因子：
16
作者：
Bertrand, Mathieu J. M.;Milutinovic, Snezana;Barker, Philip A.
通讯作者：
Barker, Philip A.
影响因子：
16
作者：
Ea, CK;Deng, L;Chen, ZJJ
通讯作者：
Chen, ZJJ
影响因子：
30.5
作者：
Sato, S;Sanjo, H;Akira, S
通讯作者：
Akira, S
影响因子：
56.9
作者：
Delhase, M;Hayakawa, M;Karin, M
通讯作者：
Karin, M