Cell fate determination factor DACH1 inhibits c-Jun-induced contact-independent growth
Cell fate determination factor DACH1 inhibits c-Jun-induced contact-independent growth
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DOI：
10.1091/mbc.e06-09-0793
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发表时间：
2007-03-01
影响因子：
3.3
通讯作者：
Pestell, Richard G.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wu, Kongming;Liu, Manran;Pestell, Richard G.
细胞命运决定因子 DACH1 在后生动物的细胞分化中起着关键作用。 DACH1 参与激活或抑制转录的多个上下文依赖性复合物。 DACH1 可以通过 Six1/Eya 二分转录（DNA 结合/共激活子）复合物招募到 DNA 上。 c-Jun 是激活蛋白 (AP)-1 转录因子复合物的重要组成部分，可以促进非接触依赖性生长。在此，DACH1 抑制 c-Jun 诱导的 DNA 合成和细胞增殖。在 c-jun(f1/f1) 3T3 细胞中，用 Cre 重组酶切除 c-Jun，消除了 DACH1 介导的 DNA 合成抑制。 c-Jun 表达挽救了 DACH1 介导的细胞增殖抑制。 DACH1 通过生理刺激抑制 c-Jun 的诱导，并抑制 c-jun 靶基因（细胞周期蛋白 A、β-PAK 和 stathmin）。 DACH1 结合 c-Jun 并抑制 AP-1 转录活性。 c-jun 和 c-fos 受到 DACH1 的转录抑制，需要保守的 N 末端（dac 和ski/sno [DS]）结构域。 DACH1 的 c-fos 转录抑制需要 c-fos 启动子的 SRF 位点。 DACH1 通过 c-Jun 的 delta 结构域抑制 c-jun 反式激活。 DACH1 共沉淀组蛋白脱乙酰酶蛋白（HDAC1、HDAC2 和 NCoR），提供了 DACH1 通过保守的 delta 结构域抑制 c-Jun 活性的机制。删除了 delta 结构域的致癌 v-Jun 对 DACH1 抑制具有抵抗力。总的来说，这些研究证明了 DACH1 通过抑制 c-Jun delta 结构域来阻断 c-Jun 介导的接触独立生长的新机制。
The cell fate determination factor DACH1 plays a key role in cellular differentiation in metazoans. DACH1 is engaged in multiple context-dependent complexes that activate or repress transcription. DACH1 can be recruited to DNA via the Six1/Eya bipartite transcription (DNA binding/coactivator) complex. c-Jun is a critical component of the activator protein (AP)-1 transcription factor complex and can promote contact-independent growth. Herein, DACH1 inhibited c-Jun-induced DNA synthesis and cellular proliferation. Excision of c-Jun with Cre recombinase, in c-jun(f1/f1) 3T3 cells, abrogated DACH1-mediated inhibition of DNA synthesis. c-Jun expression rescued DACH1-mediated inhibition of cellular proliferation. DACH1 inhibited induction of c-Jun by physiological stimuli and repressed c-jun target genes (cyclin A, beta-PAK, and stathmin). DACH1 bound c-Jun and inhibited AP-1 transcriptional activity. c-jun and c-fos were transcriptionally repressed by DACH1, requiring the conserved N-terminal (dac and ski/sno [DS]) domain. c-fos transcriptional repression by DACH1 requires the SRF site of the c-fos promoter. DACH1 inhibited c-jun transactivation through the delta domain of c-Jun. DACH1 coprecipitated the histone deacetylase proteins (HDAC1, HDAC2, and NCoR), providing a mechanism by which DACH1 represses c-Jun activity through the conserved delta domain. An oncogenic v-Jun deleted of the delta domain was resistant to DACH1 repression. Collectively, these studies demonstrate a novel mechanism by which DACH1 blocks c-Jun-mediated contact-independent growth through repressing the c-Jun delta domain.