Discovery of Bisubstrate Inhibitors of Nicotinamide N-Methyltransferase (NNMT).
Discovery of Bisubstrate Inhibitors of Nicotinamide N-Methyltransferase (NNMT).
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.7b01422
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发表时间：
2018-02-22
影响因子：
7.3
通讯作者：
Jin J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Babault N;Allali-Hassani A;Li F;Fan J;Yue A;Ju K;Liu F;Vedadi M;Liu J;Jin J
烟酰胺n -甲基转移酶（NNMT）以辅助因子S-5′-腺苷- l-蛋氨酸（SAM）为甲基供体催化含吡啶化合物的n -甲基化。通过调节其底物、辅因子和产物的水平，NNMT在生理和病理生理中起着重要作用。NNMT的过表达与多种人类疾病有关。有效和选择性的小分子NNMT抑制剂是测试生物学和治疗假设的有价值的化学工具。然而，很少有NNMT抑制剂的报道。在这里，我们描述了双底物NNMT抑制剂MS2734的发现(6)以及该抑制剂在生化，生物物理，动力学和结构研究中的表征。重要的是，我们获得了人类NNMT与小分子抑制剂复合物的第一个晶体结构。NNMT-6复合物的结构明确地表明6占据了底物和辅因子的结合位点。这一发现为未来开发更有效和选择性的NNMT抑制剂铺平了道路。
Nicotinamide N-methyltransferase (NNMT) catalyzes the N-methylation of pyridine-containing compounds using the cofactor S-5′-adenosyl-L-methionine (SAM) as the methyl group donor. Through the regulation of the levels of its substrates, cofactor, and products, NNMT plays an important role in physiology and pathophysiology. Overexpression of NNMT has been implicated in various human diseases. Potent and selective small-molecule NNMT inhibitors are valuable chemical tools for testing biological and therapeutic hypotheses. However, very few NNMT inhibitors have been reported. Here, we describe the discovery of a bisubstrate NNMT inhibitor MS2734 (6) and characterization of this inhibitor in biochemical, biophysical, kinetic, and structural studies. Importantly, we obtained the first crystal structure of human NNMT in complex with a small-molecule inhibitor. The structure of the NNMT–6 complex has unambiguously demonstrated that 6 occupied both substrate and cofactor binding sites. The findings paved the way for developing more potent and selective NNMT inhibitors in the future.
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影响因子：
7.3
作者：
Chlopicki, S.;Swies, J.;Gebicki, J.
通讯作者：
Gebicki, J.
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
82.9
作者：
Hong S;Moreno-Navarrete JM;Wei X;Kikukawa Y;Tzameli I;Prasad D;Lee Y;Asara JM;Fernandez-Real JM;Maratos-Flier E;Pissios P
通讯作者：
Pissios P
影响因子：
8.3
作者：
Domagala, Teresa B.;Szeffler, Agata;Kalinowski, Leszek
通讯作者：
Kalinowski, Leszek
影响因子：
14.8
作者：
Bromberg, Kenneth D.;Mitchell, Taylor R. H.;Pappano, William N.
通讯作者：
Pappano, William N.