The antimalarial natural product symplostatin 4 is a nanomolar inhibitor of the food vacuole falcipains.
The antimalarial natural product symplostatin 4 is a nanomolar inhibitor of the food vacuole falcipains.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2012.09.020
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发表时间：
2012-12-21
影响因子：
--
通讯作者：
Kaiser M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Stolze SC;Deu E;Kaschani F;Li N;Florea BI;Richau KH;Colby T;van der Hoorn RA;Overkleeft HS;Bogyo M;Kaiser M
海洋天然产物Symplostatin 4（Sym4）已被认为是一种有效的抗疟疾剂。然而，其行动方式，特别是其直接目标，迄今为止仍然难以捉摸。我们报告了Sym4的化学合成，并表明Sym4治疗恶性疟原虫感染的红细胞（RBC）导致产生肿胀的食物空泡表型和减少寄生虫血症在纳摩尔浓度。我们进一步证明，Sym4是感染的红细胞中恶性疟原虫恶性蛋白酶的纳摩尔抑制剂，表明抑制血红蛋白降解途径是Sym4的作用模式。最后，我们揭示了一个关键的影响，不寻常的甲基甲氧基吡咯啉酮（MMP）组的Sym4有效的抑制，表明Sym4衍生物与这样的MMP部分可能代表可行的铅结构的发展抗疟疾falcipain抑制剂。
The marine natural product symplostatin 4 (Sym4) has been recognized as a potent antimalarial agent. However, its mode of action and, in particular, direct targets have to date remained elusive. We report a chemical synthesis of Sym4 and show that Sym4-treatment of P. falciparum-infected red blood cells (RBCs) results in the generation of a swollen food vacuole phenotype and a reduction of parasitemia at nanomolar concentrations. We furthermore demonstrate that Sym4 is a nanomolar inhibitor of the P. falciparum falcipains in infected RBCs, suggesting inhibition of the hemoglobin degradation pathway as Sym4’s mode of action. Finally, we reveal a critical influence of the unusual methylmethoxypyrrolinone (mmp) group of Sym4 for potent inhibition, indicating that Sym4 derivatives with such a mmp moiety might represent viable lead structures for the development of antimalarial falcipain inhibitors.
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DOI：
10.1073/pnas.0901982106
发表时间：
2009-04-21
影响因子：
11.1
作者：
Clerc, Jerome;Groll, Michael;Kaiser, Markus
通讯作者：
Kaiser, Markus
影响因子：
--
作者：
Greenbaum, D;Medzihradszky, KF;Bogyo, M
通讯作者：
Bogyo, M
DOI：
10.1073/pnas.1105601108
发表时间：
2011-08-23
影响因子：
11.1
作者：
Harbut, Michael B.;Velmourougane, Geetha;Greenbaum, Doron C.
通讯作者：
Greenbaum, Doron C.
影响因子：
3.4
作者：
Fonović M;Bogyo M
通讯作者：
Bogyo M
影响因子：
5.2
作者：
Conroy, Trent;Guo, Jin T.;Payne, Richard J.
通讯作者：
Payne, Richard J.