Selective inhibition of interleukin-1 receptor-associated kinase 1 ameliorates lipopolysaccharide-induced sepsis in mice
Selective inhibition of interleukin-1 receptor-associated kinase 1 ameliorates lipopolysaccharide-induced sepsis in mice
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选择性抑制白细胞介素 1 受体相关激酶 1 可改善脂多糖诱导的小鼠败血症
DOI：
10.1016/j.intimp.2020.106597
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发表时间：
2020
影响因子：
5.6
通讯作者：
Xu Kailin
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pan Bin;Gao Jun;Chen Wei;Liu Cong;Shang Longmei;Xu Mengdi;Fu Chunling;Zhu Shengyun;Niu Mingshan;Xu Kailin
Interleukin-1 受体相关激酶 (IRAK)，特别是 IRAK1 和 IRAK4，对于 Toll 样受体 4 的信号转导非常重要。我们研究了选择性抑制 IRAK1 是否可以缓解脂多糖 (LPS) 诱导的败血症。在这项研究中，我们测试了新型选择性 IRAK1 抑制剂 Jh-X-119-01 对 LPS 诱导的小鼠败血症的影响。脓毒症小鼠接受媒介物治疗的对照组第 5 天的存活率为 13.3%，而 5 mg/kg 和 10 mg/kg Jh-X-119-01 治疗的小鼠的存活率为 37.5%（p=0.046，对比对照）和 56.3%（p=0.003，对比对照）。 Jh-X-119-01 减轻了肺损伤并减少了腹膜巨噬细胞中 TNFα 和 IFNγ 的产生。 Jh-X-119-01 降低体外 LPS 处理的巨噬细胞中 NF-κB 的磷酸化以及 IL-6 和 TNFα 的 mRNA 水平。与同时抑制IRAK1和IRAK4磷酸化的非选择性IRAK1/4抑制剂相比，Jh-X-119-01选择性抑制IRAK1磷酸化。 Jh-X-119-01 和 IRAK1/4 抑制剂均可增加脓毒症小鼠的存活率，但 Jh-X-119-01 治疗的小鼠比 IRAK1/4 抑制剂治疗的小鼠具有更高的血液 CD11b+ 细胞计数 [24 小时： (1.18±0.26)×106/mlvs。(0.79±0.20)×106/ml，p=0.001； 48小时：（1.00±0.30）×106/mlvs。（0.67±0.23）×106/ml，p=0.042]。在体外，IRAK1/4抑制剂比Jh-X-119-01诱导更多的巨噬细胞凋亡。 IRAK1/4 抑制剂降低了 RAW 264.7 和 THP-1 细胞中抗凋亡 BCL-2 和 MCL-1 的蛋白水平，而在 Jh-X-119-01 处理的细胞中未观察到这种效应。总之，Jh-X-119-01 选择性抑制 IRAK1 的激活并保护小鼠免受 LPS 诱导的败血症。与非选择性 IRAK1/4 抑制剂相比，Jh-X-119-01 对巨噬细胞的毒性较小。
Interleukin-1 receptor-associated kinases (IRAKs), particularly IRAK1 and IRAK4, are important in transducing signal from Toll-like receptor 4. We interrogated if a selective inhibition of IRAK1 could alleviate lipopolysaccharide (LPS)-induced sepsis. In this study, we tested the impact of a novel selective IRAK1 inhibitor Jh-X-119-01 on LPS-induced sepsis in mice. Survival at day 5 was 13.3% in control group where septic mice were treated by vehicle, while the values were 37.5% (p= 0.046,vs.control) and 56.3% (p= 0.003,vs.control) for 5 mg/kg and 10 mg/kg Jh-X-119-01-treated mice. Jh-X-119-01 alleviated lung injury and reduced production of TNFα and IFNγ in peritoneal macrophages. Jh-X-119-01 decreased phosphorylation of NF-κB and mRNA levels of IL-6 and TNFα in LPS-treated macrophagesin vitro. Jh-X-119-01 selectively inhibited IRAK1 phosphorylation comparing with a non-selective IRAK1/4 inhibitor which simultaneously inhibited phosphorylation of IRAK1 and IRAK4. Both Jh-X-119-01 and IRAK1/4 inhibitor increased survival of septic mice, but Jh-X-119-01-treated mice had higher blood CD11b+cell counts than IRAK1/4 inhibitor-treated ones [24 h: (1.18 ± 0.26) × 106/mlvs.(0.79 ± 0.20) × 106/ml,p= 0.001; 48 h: (1.00 ± 0.30) × 106/mlvs.(0.67 ± 0.23) × 106/ml,p= 0.042]. IRAK1/4 inhibitor induced more apoptosis of macrophages than Jh-X-119-01 didin vitro. IRAK1/4 inhibitor decreased protein levels of anti-apoptotic BCL-2 and MCL-1 in RAW 264.7 and THP-1 cells, an effect not seen in Jh-X-119-01-treated cells. In conclusion, Jh-X-119-01 selectively inhibited activation of IRAK1 and protected mice from LPS-induced sepsis. Jh-X-119-01 showed less toxicity on macrophages comparing with a non-selective IRAK1/4 inhibitor.