Dysregulated coordination of MAPT exon 2 and exon 10 splicing underlies different tau pathologies in PSP and AD.
Dysregulated coordination of MAPT exon 2 and exon 10 splicing underlies different tau pathologies in PSP and AD.
复制标题
DOI：
10.1007/s00401-021-02392-2
复制
发表时间：
2022-03
影响因子：
12.7
通讯作者：
Goate AM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bowles KR;Pugh DA;Oja LM;Jadow BM;Farrell K;Whitney K;Sharma A;Cherry JD;Raj T;Pereira AC;Crary JF;Goate AM
了解MAPT剪接的调控对许多神经退行性疾病的病因学很重要，包括阿尔茨海默病（AD）和进行性核上性麻痹（PSP），在这些疾病中，不同的tau亚型在病理包涵体中积累。MAPT，编码tau蛋白的基因，经历复杂的可选前mrna剪接，产生六个同种异构体。tau病变可以通过含有3 （3R）或4 （4R）微管结合结构域重复序列的tau聚集物的存在来分类（通过包含/排除外显子10来确定），但是蛋白质的N端结构域的作用，通过包含/排除外显子2和3来确定，研究得较少。使用人脑组织的相关筛选，我们观察到MAPT外显子2和10剪接的协调。在PSP和AD大脑中，外显子2剪接调节因子的表达和随后的外显子2包合被不同地破坏，导致PSP中1N4R亚型和AD颞叶皮层中0N亚型的积累。此外，我们在神经原纤维缠结、营养不良的神经突和簇状星形胶质细胞中发现了不同的tau蛋白n端亚型，这表明不同的n端剪接在不同tau神经病变的发展中起着作用。我们得出结论，n端剪接和外显子10包含/排除的组合调控可能对我们理解tau病很重要。
Understanding regulation of MAPT splicing is important to the etiology of many nerurodegenerative diseases, including Alzheimer disease (AD) and progressive supranuclear palsy (PSP), in which different tau isoforms accumulate in pathologic inclusions. MAPT, the gene encoding the tau protein, undergoes complex alternative pre-mRNA splicing to generate six isoforms. Tauopathies can be categorized by the presence of tau aggregates containing either 3 (3R) or 4 (4R) microtubule binding domain repeats (determined by inclusion/exclusion of exon 10), but the role of the N terminal domain of the protein, determined by inclusion/exclusion of exons 2 and 3 has been less well studied. Using a correlational screen in human brain tissue, we observed coordination of MAPT exons 2 and 10 splicing. Expression of exon 2 splicing regulators and subsequently exon 2 inclusion are differentially disrupted in PSP and AD brain, resulting in the accumulation of 1N4R isoforms in PSP and 0N isoforms in AD temporal cortex. Furthermore, we identified different N-terminal isoforms of tau present in neurofibrillary tangles, dystrophic neurites and tufted astrocytes, indicating a role for differential N-terminal splicing in the development of disparate tau neuropathologies. We conclude that N-terminal splicing and combinatorial regulation with exon 10 inclusion/exclusion is likely to be important to our understanding of tauopathies.
登录
查看更多内容
影响因子：
5.8
作者：
Gu, Zuguang;Eils, Roland;Schlesner, Matthias
通讯作者：
Schlesner, Matthias
影响因子：
6.1
作者：
Combs B;Hamel C;Kanaan NM
通讯作者：
Kanaan NM
影响因子：
15.1
作者：
Caillet-Boudin ML;Buée L;Sergeant N;Lefebvre B
通讯作者：
Lefebvre B
影响因子：
4.4
作者：
de Jong S;Chepelev I;Janson E;Strengman E;van den Berg LH;Veldink JH;Ophoff RA
通讯作者：
Ophoff RA
影响因子：
3.7
作者：
Bruch J;Xu H;De Andrade A;Höglinger G
通讯作者：
Höglinger G