Discovery and Optimization of Selective Inhibitors of Meprin α (Part I).
Discovery and Optimization of Selective Inhibitors of Meprin α (Part I).
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DOI：
10.3390/ph14030203
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发表时间：
2021-02-28
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Minond D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hou S;Diez J;Wang C;Becker-Pauly C;Fields GB;Bannister T;Spicer TP;Scampavia LD;Minond D
Meprin α 和 β 是锌依赖性蛋白酶，与多种疾病有关，包括癌症、纤维化和阿尔茨海默病。然而，直到最近，仅报道了两种 meprin 的少数抑制剂，并且没有任何抑制剂处于临床前开发阶段。此外，前几年开发的其他 metzincins 抑制剂不能有效抑制 meprins，这表明需要从头开始发现工作。为了解决易于处理的 meprin 抑制剂的缺乏问题，我们开发了超高通量测定法，并对每种 meprin 的超过 650,000 种化合物进行了平行筛选。作为这项工作的结果，我们确定了属于三种不同化学类型（三唑-羟基乙酰胺、磺酰胺-羟基丙酰胺和苯氧基-羟基乙酰胺）的五种选择性 meprin α 命中。这些结果表明对 meprin α 具有纳摩尔至微摩尔的抑制活性，具有低细胞毒性，并且对 meprin β 和其他相关 metzincinc 的选择性超过 30 倍。这些 meprin α 的选择性抑制剂为进一步优化提供了良好的起点。
Meprin α and β are zinc-dependent proteinases implicated in multiple diseases including cancers, fibrosis, and Alzheimer’s. However, until recently, only a few inhibitors of either meprin were reported and no inhibitors are in preclinical development. Moreover, inhibitors of other metzincins developed in previous years are not effective in inhibiting meprins suggesting the need for de novo discovery effort. To address the paucity of tractable meprin inhibitors we developed ultrahigh-throughput assays and conducted parallel screening of >650,000 compounds against each meprin. As a result of this effort, we identified five selective meprin α hits belonging to three different chemotypes (triazole-hydroxyacetamides, sulfonamide-hydroxypropanamides, and phenoxy-hydroxyacetamides). These hits demonstrated a nanomolar to micromolar inhibitory activity against meprin α with low cytotoxicity and >30-fold selectivity against meprin β and other related metzincincs. These selective inhibitors of meprin α provide a good starting point for further optimization.
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