Mechanism of STMN2 cryptic splice-polyadenylation and its correction for TDP-43 proteinopathies.
Mechanism of STMN2 cryptic splice-polyadenylation and its correction for TDP-43 proteinopathies.
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DOI：
10.1126/science.abq5622
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发表时间：
2023-03-17
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核TDP-43的丢失是TDP-43蛋白病（包括ALS和额颞叶痴呆（FTD））中神经变性的标志。TDP-43错误定位导致编码stathmin-2（也称为SCG 10）的前体mRNA（前体mRNA）的隐蔽剪接和多腺苷酸化，stathmin-2是轴突再生所需的蛋白质。在这里，我们发现TDP-43与富含GU的区域结合在空间上阻断了STMN 2前mRNA中隐蔽的3'剪接位点的识别。靶向dCasRx或反义寡核苷酸（ASO）抑制隐蔽剪接，这恢复了TDP-43缺陷的人运动神经元中的轴突再生和stathmin-2依赖性溶酶体运输。在基因编辑含有人STMN 2隐蔽剪接/多聚腺苷酸化序列的小鼠中，将阿索注射到脑脊液中成功纠正了Stmn 2前mRNA的错误处理，并恢复了stathmin-2水平，而不依赖于TDP-43结合。通过阻断隐蔽剪接拯救人iPS衍生的运动神经元和小鼠脑中的stathmin-2。
Loss of nuclear TDP-43 is a hallmark of neurodegeneration in TDP-43 proteinopathies including ALS and frontotemporal dementia (FTD). TDP-43 mislocalization results in cryptic splicing and polyadenylation of pre-mRNAs (pre-mRNAs) encoding stathmin-2 (also known as SCG10), a protein required for axonal regeneration. Here we found that TDP-43 binding to a GU-rich region sterically blocked recognition of the cryptic 3’ splice site in STMN2 pre-mRNA. Targeting dCasRx or antisense oligonucleotides (ASOs) suppressed cryptic splicing, which restored axonal regeneration and stathmin-2 dependent lysosome trafficking in TDP-43 deficient human motor neurons. In mice gene-edited to contain human STMN2 cryptic splice/polyadenylation sequences, ASO injection into cerebral spinal fluid successfully corrected Stmn2 pre-mRNA misprocessing and restored stathmin-2 levels independent of TDP-43 binding. Rescue of stathmin-2 in human iPS-derived motor neurons and mouse brain by blocking cryptic splicing.
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