Renal cyst formation in Fh1-deficient mice is independent of the Hif/Phd pathway: roles for fumarate in KEAP1 succination and Nrf2 signaling.
Renal cyst formation in Fh1-deficient mice is independent of the Hif/Phd pathway: roles for fumarate in KEAP1 succination and Nrf2 signaling.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2011.09.006
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发表时间：
2011-10-18
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Pollard PJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Adam J;Hatipoglu E;O'Flaherty L;Ternette N;Sahgal N;Lockstone H;Baban D;Nye E;Stamp GW;Wolhuter K;Stevens M;Fischer R;Carmeliet P;Maxwell PH;Pugh CW;Frizzell N;Soga T;Kessler BM;El-Bahrawy M;Ratcliffe PJ;Pollard PJ
克雷布斯循环酶富马酸水合酶 (FH) 是一种人类肿瘤抑制因子，其失活与平滑肌瘤、肾囊肿和肿瘤的发展有关。有人提出，通过富马酸介导的 HIF 脯氨酰羟化酶抑制来激活缺氧诱导因子 (HIF)，从而驱动肿瘤发生。使用小鼠模型，我们提供了遗传证据，证明 Fh1 相关囊肿形成与 Hif 无关，基因表达谱揭示的抗氧化信号通路的显着上调也是如此。机理分析表明，富马酸修饰 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1 (KEAP1) 内的半胱氨酸残基，消除其抑制核因子（红细胞衍生 2）样 2 (Nrf2) 介导的抗氧化反应途径的能力，表明 Nrf2 失调在 FH 相关囊肿和肿瘤中发挥作用。 ► Fh1 相关肾囊肿形成独立于 Hif/Phd 通路 ► Fh1 丢失后，Nrf2 介导的抗氧化反应通路上调 ► 富马酸盐通过琥珀化修饰 Keap1 中的半胱氨酸残基
The Krebs cycle enzyme fumarate hydratase (FH) is a human tumor suppressor whose inactivation is associated with the development of leiomyomata, renal cysts, and tumors. It has been proposed that activation of hypoxia inducible factor (HIF) by fumarate-mediated inhibition of HIF prolyl hydroxylases drives oncogenesis. Using a mouse model, we provide genetic evidence that Fh1-associated cyst formation is Hif independent, as is striking upregulation of antioxidant signaling pathways revealed by gene expression profiling. Mechanistic analysis revealed that fumarate modifies cysteine residues within the Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1), abrogating its ability to repress the Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2)-mediated antioxidant response pathway, suggesting a role for Nrf2 dysregulation in FH-associated cysts and tumors. ► Fh1-associated renal cyst formation is independent of Hif/Phd pathway ► Nrf2-mediated antioxidant response pathway is upregulated following Fh1 loss ► Fumarate modifies cysteine residues in Keap1 by succination
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