Modulation of endothelial organelle size as an antithrombotic strategy.
Modulation of endothelial organelle size as an antithrombotic strategy.
复制标题
内皮细胞器大小作为一种抗血栓形成策略的调节。
DOI：
10.1111/jth.15084
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发表时间：
2020-12
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Cutler DF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ferraro F;Patella F;Costa JR;Ketteler R;Kriston-Vizi J;Cutler DF
血管性血友病因子（vonWillebrand factor，VWF）在止血和血栓形成中起着重要作用。内皮VWF储存在细胞特异性分泌颗粒、韦伯-帕拉德小体（WPB）中，这些细胞器产生的长度范围很广（0.5 - 5.0 µm）。WPB的大小响应生理线索和药物治疗，从缩短的WPB的VWF分泌显着减少血小板和血浆VWF粘附到内皮表面。我们假设WPB缩短是抗血栓治疗的新靶点。我们的目标是确定是否存在表现出这种活性的化合物。使用显微镜方法结合自动化图像分析，我们测量了WPB体的大小在原代人内皮细胞与许可的化合物处理24小时。一种鉴定抗血栓化合物的新方法产生了大量具有缩短WPB能力的候选物。两种选定化合物的体外试验证实，它们抑制分泌的VWF的促止血活性。这组化合物在止血过程的非常早期阶段起作用，可以很好地证明是当前抗血栓治疗的有用辅助剂。此外，在目前的SARS-CoV-2大流行中，相当一部分重症COVID-19患者受到高凝状态的影响，这些WPB缩小药物也可能为一线临床医生和研究人员提供受欢迎的治疗线索。
It is long established that von Willebrand factor (VWF) is central to hemostasis and thrombosis. Endothelial VWF is stored in cell‐specific secretory granules, Weibel‐Palade bodies (WPBs), organelles generated in a wide range of lengths (0.5‐5.0 µm). WPB size responds to physiological cues and pharmacological treatment, and VWF secretion from shortened WPBs dramatically reduces platelet and plasma VWF adhesion to an endothelial surface. We hypothesized that WPB‐shortening represented a novel target for antithrombotic therapy. Our objective was to determine whether compounds exhibiting this activity do exist. Using a microscopy approach coupled to automated image analysis, we measured the size of WPB bodies in primary human endothelial cells treated with licensed compounds for 24 hours. A novel approach to identification of antithrombotic compounds generated a significant number of candidates with the ability to shorten WPBs. In vitro assays of two selected compounds confirm that they inhibit the pro‐hemostatic activity of secreted VWF. This set of compounds acting at a very early stage of the hemostatic process could well prove to be a useful adjunct to current antithrombotic therapeutics. Further, in the current SARS‐CoV‐2 pandemic, with a considerable fraction of critically ill COVID‐19 patients affected by hypercoagulability, these WPB size‐reducing drugs might also provide welcome therapeutic leads for frontline clinicians and researchers.
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基于两层高尔基体的细胞器大小的控制基于内皮细胞的功能可塑性。
影响因子：
11.8
作者：
Ferraro, Francesco;Kriston-Vizi, Janos;Metcalf, Daniel J.;Martin-Martin, Belen;Freeman, Jamie;Burden, Jemima J.;Westmoreland, David;Dyer, Clare E.;Knight, Alex E.;Ketteler, Robin;Cutler, Daniel F.
通讯作者：
Cutler, Daniel F.
影响因子：
20.3
作者：
Fledderus, Joost O.;van Thienen, Johannes V.;Horrevoets, Anton J. G.
通讯作者：
Horrevoets, Anton J. G.
影响因子：
2.9
作者：
LEGG, B;GUPTA, SK;SOLOMON, LR
通讯作者：
SOLOMON, LR
影响因子：
20.3
作者：
Bauer, Alexander T.;Suckau, Jan;Schneider, Stefan W.
通讯作者：
Schneider, Stefan W.
DOI：
10.1111/j.1538-7836.2012.04797.x
发表时间：
2012-08
期刊：
Journal of thrombosis and haemostasis : JTH
影响因子：
--
作者：
Kanaji S;Fahs SA;Shi Q;Haberichter SL;Montgomery RR
通讯作者：
Montgomery RR