Process of Fragment-Based Lead Discovery-A Perspective from NMR.
Process of Fragment-Based Lead Discovery-A Perspective from NMR.
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DOI：
10.3390/molecules21070854
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发表时间：
2016-07-16
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ruan K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ma R;Wang P;Wu J;Ruan K
在过去的二十年中，基于片段的先导发现（FBLD）已被证明对各种靶标，甚至是具有挑战性的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）系统都是富有成效的。核磁共振（NMR）光谱起着至关重要的作用，从最初的基于片段的筛选到铅的产生，因为它能够探测目标和低分子量片段之间固有的弱相互作用。在这里，我们回顾了NMR FBLD过程从最初的图书馆建设，导致一代。我们描述了有关片段库设计，配体和蛋白质观察筛选，蛋白质-配体结构模型生成的技术方面。对于弱粘合剂，初始命中到铅的演变可以引导从NMR光谱检索的结构信息，包括化学位移扰动，转移pseudocontact位移，和顺磁弛豫增强。这一观点探讨了从弱片段筛选命中到具有挑战性的PPI靶点的有效线索的结构引导优化。
Fragment-based lead discovery (FBLD) has proven fruitful during the past two decades for a variety of targets, even challenging protein–protein interaction (PPI) systems. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy plays a vital role, from initial fragment-based screening to lead generation, because of its power to probe the intrinsically weak interactions between targets and low-molecular-weight fragments. Here, we review the NMR FBLD process from initial library construction to lead generation. We describe technical aspects regarding fragment library design, ligand- and protein-observed screening, and protein–ligand structure model generation. For weak binders, the initial hit-to-lead evolution can be guided by structural information retrieved from NMR spectroscopy, including chemical shift perturbation, transferred pseudocontact shifts, and paramagnetic relaxation enhancement. This perspective examines structure-guided optimization from weak fragment screening hits to potent leads for challenging PPI targets.
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DOI：
10.2174/1386207023329923
发表时间：
2002-12-01
影响因子：
1.8
作者：
Dalvit, C;Flocco, M;Stockman, BJ
通讯作者：
Stockman, BJ
影响因子：
15
作者：
Dalvit, C;Mongelli, N;Kümmerle, R
通讯作者：
Kümmerle, R
影响因子：
2.7
作者：
Dalvit, C;Fogliatto, G;Stockman, B
通讯作者：
Stockman, B
通过蛋白质晶体学筛选基于碎片的筛查：成功和陷阱。
影响因子：
5.6
作者：
Chilingaryan Z;Yin Z;Oakley AJ
通讯作者：
Oakley AJ
影响因子：
--
作者：
Arkin MR;Tang Y;Wells JA
通讯作者：
Wells JA