Discovery and engineering of colchicine alkaloid biosynthesis.
Discovery and engineering of colchicine alkaloid biosynthesis.
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DOI：
10.1038/s41586-020-2546-8
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发表时间：
2020-08
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Sattely ES
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nett RS;Lau W;Sattely ES
从植物中生物合成药用化合物的完整途径还很少建立。因此，许多植物源疗法是直接从药用植物或植物细胞培养物中分离出来的。一个主要的例子是秋水仙碱，这是 FDA 批准的一种治疗炎症性疾病的药物，其原料来自秋水仙和嘉兰属植物。在这里，我们结合转录组学、代谢逻辑和途径重建来阐明秋水仙碱的近乎完整的生物合成途径，而无需事先了解天然宿主中的生物合成基因、测序的基因组或遗传工具。我们从嘉兰花中发现了八个用于生物合成 N-甲酰基德美秋碱 (N-formyldemecolcine) 的基因，该基因是一种秋水仙碱前体，包含秋水仙碱特有的托酚酮环和药效基团。值得注意的是，在此过程中，我们发现了一种非经典细胞色素 P450，它可以催化产生秋水仙碱独特碳支架所需的显着扩环反应。我们进一步利用新发现的基因在本塞姆氏烟草中从氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸开始设计了 N-甲酰基德美考辛的生物合成途径（总共 16 种酶）。这项工作建立了含托酚酮的秋水仙碱生物碱的代谢途径，并为植物用于从简单氨基酸生成复杂的生物活性代谢物的独特化学提供了新的见解。
Few complete pathways are established for the biosynthesis of medicinal compounds from plants. Accordingly, many plant-derived therapeutics are isolated directly from medicinal plants or plant cell culture. A lead example is colchicine, an FDA-approved treatment for inflammatory disorders that is sourced from Colchicum and Gloriosa species. Here we use a combination of transcriptomics, metabolic logic, and pathway reconstitution to elucidate a near complete biosynthetic pathway to colchicine without prior knowledge of biosynthetic genes, a sequenced genome, or genetic tools in the native host. We have uncovered eight genes from Gloriosa superba for the biosynthesis of N-formyldemecolcine, a colchicine precursor that contains the characteristic tropolone ring and pharmacophore of colchicine. Notably, in doing so we have identified a non-canonical cytochrome P450 that catalyzes the remarkable ring expansion reaction required to produce the distinct carbon scaffold of colchicine. We further utilize the newly identified genes to engineer a biosynthetic pathway (16 enzymes total) to N-formyldemecolcine in Nicotiana benthamiana starting from the amino acids phenylalanine and tyrosine. This work establishes a metabolic route to tropolone-containing colchicine alkaloids and provides new insights into the unique chemistry plants use to generate complex, bioactive metabolites from simple amino acids.
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DOI：
10.3390/molecules19067689
发表时间：
2014-06-10
期刊：
Molecules (Basel, Switzerland)
影响因子：
--
作者：
Gerack CJ;McElwee-White L
通讯作者：
McElwee-White L
DOI：
10.1039/a803851a
发表时间：
1998-09-21
期刊：
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY-PERKIN TRANSACTIONS 1
影响因子：
--
作者：
Barker, AC;Julian, DR;Battersby, AR
通讯作者：
Battersby, AR
DOI：
10.1039/jr9640004257
发表时间：
1964-01-01
期刊：
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY
影响因子：
--
作者：
BATTERSBY, AR;REYNOLDS, JJ;BINKS, R
通讯作者：
BINKS, R
DOI：
10.1073/pnas.1906083116
发表时间：
2019-08-20
影响因子：
11.1
作者：
Hodgson, Hannah;De La Pena, Ricardo;Osbourn, Anne
通讯作者：
Osbourn, Anne
影响因子：
16
作者：
Atanasov AG;Waltenberger B;Pferschy-Wenzig EM;Linder T;Wawrosch C;Uhrin P;Temml V;Wang L;Schwaiger S;Heiss EH;Rollinger JM;Schuster D;Breuss JM;Bochkov V;Mihovilovic MD;Kopp B;Bauer R;Dirsch VM;Stuppner H
通讯作者：
Stuppner H