VEGF receptor 2 endocytic trafficking regulates arterial morphogenesis.
VEGF receptor 2 endocytic trafficking regulates arterial morphogenesis.
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DOI：
10.1016/j.devcel.2010.02.016
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发表时间：
2010-05-18
影响因子：
11.8
通讯作者：
Simons, Michael
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lanahan, Anthony A.;Hermans, Karlien;Claes, Filip;Kerley-Hamilton, Joanna S.;Zhuang, Zhen W.;Giordano, Frank J.;Carmeliet, Peter;Simons, Michael
VEGF是调节动脉形态发生的关键生长因子。然而，参与这一过程的分子事件尚未阐明。Synectin敲除小鼠显示VEGF信号传导受损和动脉形态发生显著减少。在这里，我们表明，这是由于延迟贩运的VEGFR 2-含有内体暴露内化的VEGFR 2选择性去磷酸化的PTP 1b Y1175网站。参与VEGFR 2细胞内运输的连接蛋白需要肌球蛋白-VI，并且在小鼠中敲除肌球蛋白-VI或在斑马鱼表型中敲除连接蛋白无效表型。在肌球蛋白VI −/−敲低的斑马鱼和粘连蛋白−/−小鼠中，PTP 1b的沉默恢复了VEGFR 2的激活并显著恢复了动脉形态发生。我们的结论是激活VEGF介导的动脉形态发生级联需要VEGFR 2 Y1175位点的磷酸化，该位点依赖于通过粘连蛋白-肌球蛋白-VI复合物从质膜转运内化的VEGFR 2。VEGF信号传导中的这一关键事件发生在细胞内位点，并受一种新的内体转运依赖性过程的调节。
VEGF is the key growth factor regulating arterial morphogenesis. However, molecular events involved in this process have not been elucidated. Synectin null mice demonstrate impaired VEGF signaling and a marked reduction in arterial morphogenesis. Here we show that this occurs due to delayed trafficking of VEGFR2-containing endosomes that exposes internalized VEGFR2 to selective dephosphorylation by PTP1b on Y1175 site. Synectin involvement in VEGFR2 intracellular trafficking requires myosin-VI, and myosin-VI knockout in mice or knockdown in zebrafish phenocopy the synectin null phenotype. Silencing of PTP1b restores VEGFR2 activation and significantly recovers arterial morphogenesis in myosin-VI−/− knockdown zebrafish and synectin−/− mice. We conclude that activation of the VEGF-mediated arterial morphogenesis cascade requires phosphorylation of the VEGFR2 Y1175 site that is dependent on trafficking of internalized VEGFR2 away from the plasma membrane via a synectin-myosin-VI complex. This key event in VEGF signaling occurs at an intracellular site and is regulated by a novel endosomal trafficking-dependent process.
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影响因子：
7.8
作者：
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通讯作者：
Dejana, Elisabetta
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Tremblay, Michel L.
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Claesson-Welsh, Lena
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4
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Buss, Folma