Phosphoinositide 3-OH kinase regulates integrin-dependent processes in neutrophils by signaling through its effector ARAP3.
Phosphoinositide 3-OH kinase regulates integrin-dependent processes in neutrophils by signaling through its effector ARAP3.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1201330
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发表时间：
2013-01-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Vermeren S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gambardella L;Anderson KE;Jakus Z;Kovács M;Voigt S;Hawkins PT;Stephens L;Mócsai A;Vermeren S
ARAP3 是 Rho 和 Arf 家族 GTPases 的 GTPase 激活蛋白，是众多 PI3K 效应子之一。在这里，我们通过分析 ARAP3 PH 结构域点突变敲入小鼠 (R302、303A) 的中性粒细胞来研究 ARAP3 上游 PI3K 的调节输入，其中 ARAP3 与 PI3K 的激活解偶联。 ARAP3 PH 结构域点突变中性粒细胞的特征是与整联蛋白配体或固定化免疫复合物刺激相关的反应紊乱。这些细胞表现出增强的β2整合素由内而外的信号传导（结合亲和力和亲和力），我们的工作表明对固定化免疫复合物的反应紊乱是继发性的。在体外，突变体中的中性粒细胞趋化性受到影响。在体内，ARAP3 PH 结构域点突变的骨髓嵌合体在诱导无菌性腹膜炎时表现出减少的中性粒细胞向腹膜的募集，并且还减少了类风湿性关节炎模型中的炎症。目前的工作表明，PI3K 通过其效应子 ARAP3 发出信号，对 β2 整联蛋白活性的调节以及依赖于此的过程具有显着的调节输入。
ARAP3, a GTPase activating protein for Rho and Arf family GTPases, is one of many PI3K effectors. Here we investigate the regulatory input of PI3K upstream of ARAP3, by analysing neutrophils from an ARAP3 PH domain point mutation knock-in mouse (R302, 303A), in which ARAP3 is uncoupled from activation by PI3K. ARAP3 PH domain point mutant neutrophils are characterised by disturbed responses linked to stimulation by either integrin ligands or immobilised immune complexes. These cells exhibit increased β2 integrin inside-out signalling (binding affinity and avidity), and our work suggests the disturbed responses to immobilised immune complexes are secondary to this. In vitro, neutrophil chemotaxis is affected in the mutant. In vivo, ARAP3 PH domain point mutant bone marrow chimeras exhibit reduced neutrophil recruitment to the peritoneum on induction of sterile peritonitis and also reduced inflammation in a model for rheumatoid arthritis. The present work suggests a dramatic regulatory input of PI3K into the regulation of β2 integrin activity, and processes dependent on this, by signalling through its effector ARAP3.
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