The aberrant methylation of TSP1 suppresses TGF-beta1 activation in colorectal cancer.
The aberrant methylation of TSP1 suppresses TGF-beta1 activation in colorectal cancer.
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DOI：
10.1002/ijc.23608
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发表时间：
2008-07-01
影响因子：
6.4
通讯作者：
Grady, William M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rojas, Andres;Meherem, Shereen;Kim, Young-Ho;Washington, Mary Kay;Willis, Joseph E.;Markowitz, Sanford D.;Grady, William M.
结直肠癌是由结肠上皮细胞突变和表观遗传改变的逐渐积累引起的。这种改变通常会放松影响结肠癌形成的信号通路，例如 Wnt、RAS-MAPK 和 TGF-β 通路。基因突变（例如 APC）的肿瘤促进作用已在癌细胞系和肠癌小鼠模型中得到证实；然而，在结直肠癌中发现的大多数表观遗传事件的生物学效应仍然未知。因此，我们评估了 TSP1（血小板反应蛋白 1 的基因，TGF-β 配体激活的调节因子）的异常甲基化是否是抑制 TGF-β 信号通路的表观遗传机制。我们发现甲基化 TSP1 出现在结肠癌细胞系 (33%)、结肠腺瘤 (14%) 和结肠腺癌 (21%) 中。在原发性结直肠癌中，TSP1 表达缺失与 TGF-β 信号转导受损相关，如 Smad2 磷酸化和核定位减少所表明的那样。此外，甲基化诱导的 TSP1 表达沉默降低了分泌的活性 TGF-β1 的浓度，并减弱了 TGF-β 信号传导。 TSP1 甲基化的逆转导致 TSP1 介导的潜在 LAP:TGF-β 复合物激活增加以及随后的 TGF-β 受体激活。我们的结果表明，TSP1 的异常甲基化具有生物学后果，并提供证据表明 TSP1 的异常甲基化是抑制结直肠癌中 TGF-β 信号传导的新型表观遗传机制。
Colorectal cancer arises from the progressive accumulation of mutations and epigenetic alterations in colon epithelial cells. Such alterations often deregulate signaling pathways that affect the formation of colon cancer, such as the Wnt, RAS-MAPK and TGF-β pathways. The tumor promoting effects of mutations in genes, such as APC, have been demonstrated in cancer cell lines and in mouse models of intestinal cancer; however, the biological effects of most epigenetic events identified in colorectal cancer remain unknown. Consequently, we assessed whether the aberrant methylation of TSP1, the gene for thrombospondin 1, a regulator of TGF-β ligand activation, is an epigenetic mechanism for inhibiting the TGF-β signaling pathway. We found methylated TSP1 occurs in colon cancer cell lines (33%), colon adenomas (14%) and colon adenocarcinomas (21%). In primary colorectal cancers, loss of TSP1 expression correlated with impaired TGF-β signaling as indicated by decreased Smad2 phosphorylation and nuclear localization. Furthermore, methylation-induced silencing of TSP1 expression reduced the concentration of secreted active TGF-β1 and attenuated TGF-β signaling. Reversal of TSP1 methylation resulted in increased TSP1 mediated activation of the latent LAP:TGF-β complex and subsequent TGF-β receptor activation. Our results demonstrate that the aberrant methylation of TSP1 has biological consequences and provide evidence that the aberrant methylation of TSP1 is a novel epigenetic mechanism for suppressing TGF-β signaling in colorectal cancer.
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