Differential Role of Insulin/IGF-1 Receptor Signaling in Muscle Growth and Glucose Homeostasis.
Differential Role of Insulin/IGF-1 Receptor Signaling in Muscle Growth and Glucose Homeostasis.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2015.04.037
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发表时间：
2015-05-26
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Kahn CR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
O'Neill BT;Lauritzen HP;Hirshman MF;Smyth G;Goodyear LJ;Kahn CR
胰岛素和IGF-1是肌肉蛋白质和葡萄糖稳态的主要调节剂。为了确定这些途径如何相互作用，我们产生了肌肉特异性敲除IGF-1受体（IGF 1 R）和胰岛素受体（IR）的小鼠。这些MIGIRKO小鼠显示肌肉质量减少>60%。尽管肌肉中完全缺乏胰岛素/IGF-1信号传导，但MIGIRKO小鼠显示出正常的葡萄糖和胰岛素耐受性。事实上，MIGIRKO小鼠表现出空腹低血糖和基础葡萄糖摄取增加。这是继发于TBC 1D 1减少，导致Glut 4和Glut 1膜定位增加。有趣的是，在MIGIRKO动物中，肌肉中显性负性IGF 1 R的过度表达诱导了葡萄糖耐受不良。因此，胰岛素/IGF-1受体信号传导的丧失损害肌肉生长，但由于葡萄糖转运蛋白的膜定位增加而不损害全身葡萄糖耐量。尽管如此，显性负性受体的存在，即使在功能性IR/IGF 1 R的情况下，也会诱导葡萄糖耐受不良，这表明这些受体与肌肉中其他蛋白质之间的相互作用会损害葡萄糖稳态。
Insulin and IGF-1 are major regulators of muscle protein and glucose homeostasis. To determine how these pathways interact, we generated mice with muscle-specific knockout of IGF-1 receptor (IGF1R) and insulin receptor (IR). These MIGIRKO mice showed >60% decrease in muscle mass. Despite a complete lack of insulin/IGF-1 signaling in muscle, MIGIRKO mice displayed normal glucose and insulin tolerance. Indeed, MIGIRKO mice showed fasting hypoglycemia and increased basal glucose uptake. This was secondary to decreased TBC1D1 resulting in increased Glut4 and Glut1 membrane localization. Interestingly, overexpression of a dominant-negative IGF1R in muscle induced glucose intolerance in MIGIRKO animals. Thus, loss of insulin/IGF-1 receptor signaling impairs muscle growth, but not whole-body glucose tolerance due to increased membrane localization of glucose transporters. Nonetheless, presence of a dominant-negative receptor, even in the absence of functional IR/IGF1R, induces glucose intolerance, indicating that interactions between these receptors and other proteins in muscle can impair glucose homeostasis.
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