Positive feedback between p53 and TRF2 during telomere-damage signalling and cellular senescence.
Positive feedback between p53 and TRF2 during telomere-damage signalling and cellular senescence.
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DOI：
10.1038/ncb2123
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发表时间：
2010-12
影响因子：
21.3
通讯作者：
Harris, Curtis C.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fujita, Kaori;Horikawa, Izumi;Mondal, Abdul M.;Jenkins, Lisa M. Miller;Appella, Ettore;Vojtesek, Borivoj;Bourdon, Jean-Christophe;Lane, David P.;Harris, Curtis C.
端粒加帽复合物（庇护蛋白）可保护功能性端粒免于引发不必要的 DNA 损伤反应。细胞复制寿命结束时未加帽的端粒会失去这种保护机制，并触发 DNA 损伤信号来激活 p53，从而诱导复制衰老。在这里，我们确定了一条涉及 p53、Siah-1（一种 p53 诱导型 E3 泛素连接酶）和 TRF2（Shelterin 复合物的一个组成部分）的信号通路。在复制衰老过程中，p53 激活后，内源 Siah-1 和 TRF2 分别上调和下调。对 p53 的一系列实验操作表明，p53 诱导 Siah-1 并抑制 TRF2 蛋白水平。 TRF2 的 p53 依赖性泛素化和蛋白酶体降解归因于 Siah-1 的 E3 连接酶活性。 Siah-1 敲低可稳定 TRF2 并延迟细胞复制衰老的发生，表明 Siah-1 和 TRF2 在 p53 调节的衰老中的作用。这项研究表明，p53（端粒引发的损伤信号传导的下游效应子）也在庇护蛋白复合物的上游发挥作用。
The telomere-capping complex (shelterin) protects functional telomeres from initiating unwanted DNA damage response. Uncapped telomeres at the end of cellular replicative lifespan lose this protective mechanism and trigger DNA damage signaling to activate p53 and thereby induce replicative senescence. Here we identify a signaling pathway involving p53, Siah-1, a p53-inducible E3 ubiquitin ligase, and TRF2, a component of the shelterin complex. Endogenous Siah-1 and TRF2 were up- and down-regulated, respectively, at replicative senescence with activated p53. A series of experimental manipulations of p53 showed that p53 induced Siah-1 and repressed TRF2 protein levels. The p53-dependent ubiquitination and proteasomal degradation of TRF2 were attributed to the E3 ligase activity of Siah-1. Siah-1 knockdown stabilized TRF2 and delayed the onset of cellular replicative senescence, suggesting the role of Siah-1 and TRF2 in p53-regulated senescence. This study reveals that p53, a downstream effector of the telomere-initiated damage signaling, also functions upstream of the shelterin complex.
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影响因子：
10.5
作者：
Chang, W;Dynek, JN;Smith, S
通讯作者：
Smith, S
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作者：
Frew, IJ;Dickins, RA;Bowtell, DDL
通讯作者：
Bowtell, DDL
影响因子：
4.8
作者：
Dimitrova, Yoana N.;Li, Jiong;Chazin, Walter J.
通讯作者：
Chazin, Walter J.
DOI：
10.1038/nrc2604
发表时间：
2009-05
期刊：
Nature reviews. Cancer
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
5.3
作者：
Conze, Dietrich B.;Wu, Chuan-Jin;Ashwell, Jonathan D.
通讯作者：
Ashwell, Jonathan D.