Brain Penetrant LRRK2 Inhibitor.
Brain Penetrant LRRK2 Inhibitor.
复制标题
脑渗透 LRRK2 抑制剂。
DOI：
10.1021/ml300123a
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发表时间：
2012-08-09
影响因子：
4.2
通讯作者：
Gray, Nathanael S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Choi, Hwan Geun;Zhang, Jinwei;Deng, Xianming;Hatcher, John M.;Patricelli, Matthew P.;Zhao, Zheng;Alessi, Dario R.;Gray, Nathanael S.
富含亮氨酸重复序列激酶2（LRRK 2）的激活突变存在于帕金森病（PD）患者的一个子集中，可能是一个有吸引力的治疗靶点。在这里，我们报告了2-苯胺基-4-甲氨基-5-氯嘧啶，HG-10-102-01（4）是一个有效的和选择性的抑制剂野生型LRRK 2和G2019 S突变体。化合物4在细胞中以0.1-0.3 μM的浓度基本上抑制野生型LRRK 2和G2019 S突变体的Ser 910和Ser 935磷酸化，并且是第一个报道能够在腹膜内递送低至50 mg/kg的剂量后抑制小鼠脑中Ser 910和Ser 935磷酸化的化合物。
Activating mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are present in a subset of Parkinson’s disease (PD) patients and may represent an attractive therapeutic target. Here we report a 2-anilino-4-methylamino-5-chloropyrimidine, HG-10-102-01(4) is a potent and selective inhibitor of wild-type LRRK2 and the G2019S mutant. Compound 4 substantially inhibits Ser910 and Ser935 phosphorylation of both wild-type LRRK2 and G2019S mutant at a concentration of 0.1–0.3 µM in cells and is the first compound reported to be capable of inhibiting Ser910 and Ser935 phosphorylation in mouse brain following intraperitoneal delivery of doses as low as 50 mg/kg.
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