Molecular Modeling of Pathogenic Mutations in the Keratin 1B Domain.
Molecular Modeling of Pathogenic Mutations in the Keratin 1B Domain.
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DOI：
10.3390/ijms21186641
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发表时间：
2020-09-10
影响因子：
5.6
通讯作者：
Bunick CG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hinbest AJ;Eldirany SA;Ho M;Bunick CG
角蛋白中间丝构成上皮细胞的主要细胞骨架成分。与角蛋白突变相关的许多人类疾病表型在机制上仍然难以捉摸。我们最近的晶体结构的螺旋1B异源四聚体角蛋白1/10，使进一步调查的病理性1B结构域突变角蛋白结构的影响。我们使用我们最高分辨率的角蛋白1B结构作为模板，对角蛋白5/14（与起泡性皮肤疾病相关）、角蛋白8/18（与肝病相关）和角蛋白74/28（与毛发疾病相关）的1B异源四聚体进行同源建模。每个结构进行了检查的分子改变所造成的致病性1B角蛋白突变。结构建模表明，角蛋白1B突变可以损害异二聚体界面（R265 PK 5，L311 RK 5，R211 PK 14，I150 VK 18），四聚体界面（F231 LK 1，F274 SK 74）或成熟细丝形成所需的高阶相互作用（S233 LK 1，L311 RK 5，Q169 EK 8，H128 LK 18）。生物化学变化包括改变疏水和静电相互作用，改变表面电荷，疏水性或轮廓。总之，这些发现推进了基于角蛋白的人类疾病的基因型-结构型-表型相关性。
Keratin intermediate filaments constitute the primary cytoskeletal component of epithelial cells. Numerous human disease phenotypes related to keratin mutation remain mechanistically elusive. Our recent crystal structures of the helix 1B heterotetramer from keratin 1/10 enabled further investigation of the effect of pathologic 1B domain mutations on keratin structure. We used our highest resolution keratin 1B structure as a template for homology-modeling the 1B heterotetramers of keratin 5/14 (associated with blistering skin disorders), keratin 8/18 (associated with liver disease), and keratin 74/28 (associated with hair disorder). Each structure was examined for the molecular alterations caused by incorporating pathogenic 1B keratin mutations. Structural modeling indicated keratin 1B mutations can harm the heterodimer interface (R265PK5, L311RK5, R211PK14, I150VK18), the tetramer interface (F231LK1, F274SK74), or higher-order interactions needed for mature filament formation (S233LK1, L311RK5, Q169EK8, H128LK18). The biochemical changes included altered hydrophobic and electrostatic interactions, and altered surface charge, hydrophobicity or contour. Together, these findings advance the genotype-structurotype-phenotype correlation for keratin-based human diseases.
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影响因子：
2
作者：
Gutierrez, Jeydith A;Hannoush, Zeina C;Vargas, Luis G;Momany, Allison;Garcia, Carmen C;Murray, Jeffrey C;Dunnwald, Martine
通讯作者：
Dunnwald, Martine
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
--
作者：
Ciubotaru, D;Bergman, R;Sprecher, E
通讯作者：
Sprecher, E
影响因子：
10.5
作者：
CHAN, YM;ANTONLAMPRECHT, I;FUCHS, E
通讯作者：
FUCHS, E
影响因子：
10.3
作者：
Bolling, M. C.;Lemmink, H. H.;Jonkman, M. F.
通讯作者：
Jonkman, M. F.