Cracking the molecular origin of intrinsic tyrosine kinase activity through analysis of pathogenic gain-of-function mutations.
Cracking the molecular origin of intrinsic tyrosine kinase activity through analysis of pathogenic gain-of-function mutations.
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通过分析致病性功能获得性突变，破解内在酪氨酸激酶活性的分子起源。
DOI：
10.1016/j.celrep.2013.06.025
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发表时间：
2013-07-25
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Mohammadi M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen H;Huang Z;Dutta K;Blais S;Neubert TA;Li X;Cowburn D;Traaseth NJ;Mohammadi M
受体酪氨酸激酶（RTK）的基础（配体非依赖性）激酶活性在配体诱导的受体二聚化后促进活化环酪氨酸上的转磷酸化，从而上调内在激酶活性并触发细胞内信号传导。为了了解内在激酶活性的分子决定因素，致病性FGF受体突变体与功能获得活性的渐变进行了分析，通过X射线晶体学和NMR光谱。这些结构分析揭示了一个“双态”的动态平衡模型，其中的激酶之间切换的“抑制”，结构刚性的基态，和一个更动态和异质性的活性状态。致病性突变具有不同的能力将这种平衡向活性状态转移。活性状态下FGF受体的分数群体的增加与功能获得性活性的程度和临床严重程度相关。我们的数据表明，处于活性状态的RTK的分数群体决定了内在的激酶活性，并强调了激酶活性群体的轻微增加如何对人类健康产生严重后果。
The basal (ligand-independent) kinase activity of receptor tyrosine kinases (RTKs) promotes trans-phosphorylation on activation loop tyrosines upon ligand-induced receptor dimerization, thus upregulating intrinsic kinase activity and triggering intracellular signaling. To understand the molecular determinants of intrinsic kinase activity, pathogenic FGF receptor mutants with gradations in gain-of-function activity were analyzed by X-ray crystallography and NMR spectroscopy. These structural analyses revealed a “two-state” dynamic equilibrium model whereby the kinase toggles between an ‘inhibited’, structurally rigid ground state, and a more dynamic and heterogeneous active state. The pathogenic mutations have different abilities to shift this equilibrium towards the active state. The increase in the fractional population of FGF receptors in the active state correlates with the degree of gain-of-function activity and clinical severity. Our data demonstrate that the fractional population of RTKs in the active state determines intrinsic kinase activity, and underscore how a slight increase in the active population of kinase can have grave consequences for human health.
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影响因子：
2.9
作者：
Banavali, Nilesh K.;Roux, Benoit
通讯作者：
Roux, Benoit
影响因子：
9.8
作者：
Bellus, GA;Spector, EB;Francomano, CA
通讯作者：
Francomano, CA
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
DOI：
10.1107/s0907444998003254
发表时间：
1998-09-01
期刊：
ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-BIOLOGICAL CRYSTALLOGRAPHY
影响因子：
--
作者：
Brunger, AT;Adams, PD;Warren, GL
通讯作者：
Warren, GL
影响因子：
--
作者：
Berk, David R.;Spector, Elaine B.;Bayliss, Susan J.
通讯作者：
Bayliss, Susan J.