Structure of human MDM2 complexed with RPL11 reveals the molecular basis of p53 activation.
Structure of human MDM2 complexed with RPL11 reveals the molecular basis of p53 activation.
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人MDM2与RPL11复合的结构揭示了p53激活的分子基础
DOI：
10.1101/gad.261792.115
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发表时间：
2015-07-15
影响因子：
10.5
通讯作者：
Chen Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zheng J;Lang Y;Zhang Q;Cui D;Sun H;Jiang L;Chen Z;Zhang R;Gao Y;Tian W;Wu W;Tang J;Chen Z
在核糖体应激下，MDM2 的中心区域与核糖体蛋白结合，特别是核糖体蛋白 L11 (RPL11)，导致 MDM2 失活并随后激活 p53。郑等人。解析了 2.4 Å 的人类 MDM2-RPL11 复合物结构，并表明 MDM2-RPL11 复合物的形成会诱导两种蛋白质的显着构象变化。 MDM2 的中心区域对于 p53 激活和肿瘤抑制至关重要。在核糖体应激下，该区域与核糖体蛋白结合，特别是核糖体蛋白 L11 (RPL11)，导致 MDM2 失活和随后的 p53 激活。在这里，我们解析了 2.4 Å 的人类 MDM2–RPL11 的复杂结构。 MDM2 通过酸性结构域和两个锌指与 RPL11 广泛相互作用。 MDM2-RPL11 复合物的形成会诱导两种蛋白质发生显着的构象变化。 RPL11无法结合MDM2突变体，无法诱导细胞中p53的激活。 MDM2 模拟 28S rRNA 与 RPL11 的结合。 C4 锌指决定 RPL11 与 MDM2 的结合，但不决定其同源物 MDMX。我们的结果强调了 RPL11-MDM2 相互作用在 p53 激活和肿瘤抑制中的重要作用，并为潜在的新抗肿瘤药物开发提供了结构基础。
Upon ribosomal stress, the central region of MDM2 is bound by ribosomal proteins, particularly ribosomal protein L11 (RPL11), leading to MDM2 inactivation and subsequent p53 activation. Zheng et al. solved the complex structure of human MDM2–RPL11 at 2.4 Å and show that formation of the MDM2–RPL11 complex induces substantial conformational changes in both proteins. The central region of MDM2 is critical for p53 activation and tumor suppression. Upon ribosomal stress, this region is bound by ribosomal proteins, particularly ribosomal protein L11 (RPL11), leading to MDM2 inactivation and subsequent p53 activation. Here, we solved the complex structure of human MDM2–RPL11 at 2.4 Å. MDM2 extensively interacts with RPL11 through an acidic domain and two zinc fingers. Formation of the MDM2–RPL11 complex induces substantial conformational changes in both proteins. RPL11, unable to bind MDM2 mutants, fails to induce the activation of p53 in cells. MDM2 mimics 28S rRNA binding to RPL11. The C4 zinc finger determines RPL11 binding to MDM2 but not its homolog, MDMX. Our results highlight the essential role of the RPL11–MDM2 interaction in p53 activation and tumor suppression and provide a structural basis for potential new anti-tumor drug development.