Predicting the Conformational Variability of Abl Tyrosine Kinase using Molecular Dynamics Simulations and Markov State Models.
Predicting the Conformational Variability of Abl Tyrosine Kinase using Molecular Dynamics Simulations and Markov State Models.
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DOI：
10.1021/acs.jctc.7b01170
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发表时间：
2018-05-08
影响因子：
5.5
通讯作者：
Roux B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Meng Y;Gao C;Clawson DK;Atwell S;Russell M;Vieth M;Roux B
了解蛋白质的构象变异性仍然是药物发现中的一个挑战。这个问题出现在蛋白激酶中，其多种构象状态会影响小分子抑制剂的结合。为了克服这一挑战，我们提出了一个基于马尔可夫状态模型（msm）的综合计算框架。我们的框架整合了来自显式溶剂分子动力学模拟的信息，以准确地对目标蛋白的可接近构象变体进行排序。我们使用Abl激酶进行了参考和盲法测试。通过我们的方法发现的Abl构象变体中只有一半存在于公开的x射线结构中。该方法成功地鉴定了一种以前未在公共结构中观察到的蛋白质构象状态，但在Lilly内部结构的回顾性分析中很明显：Abl的WHI-P154的x射线结构。利用msm衍生的模型，详细分析了Abl的自由能景观和动力学剖面，突出了针对独特亚稳态的机会。
Understanding protein conformational variability remains a challenge in drug discovery. The issue arises in protein kinases, whose multiple conformational states can affect the binding of small-molecule inhibitors. To overcome this challenge, we propose a comprehensive computational framework based on Markov State Models (MSMs). Our framework integrates the information from explicit-solvent molecular dynamics simulations to accurately rank-order the accessible conformational variants of a target protein. We tested the methodology using Abl kinase with a reference and blind-test set. Only half of the Abl conformational variants discovered by our approach are present in the disclosed X-ray structures. The approach successfully identified a protein conformational state not previously observed in public structures, but evident in a retrospective analysis of Lilly in-house structures: the X-ray structure of Abl with WHI-P154. Using MSM-derived model, the free energy landscape and kinetic profile of Abl was analyzed in detail highlighting opportunities for targeting the unique metastable states.
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影响因子：
4.6
作者：
Harrigan MP;McKiernan KA;Shanmugasundaram V;Denny RA;Pande VS
通讯作者：
Pande VS
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影响因子：
16.6
作者：
Da LT;Pardo-Avila F;Xu L;Silva DA;Zhang L;Gao X;Wang D;Huang X
通讯作者：
Huang X
DOI：
10.1021/acs.jpcb.6b08409
发表时间：
2017-04-20
期刊：
The journal of physical chemistry. B
影响因子：
--
作者：
Fajer M;Meng Y;Roux B
通讯作者：
Roux B
影响因子：
5.8
作者：
Cronkite-Ratcliff, Bryce;Pande, Vijay
通讯作者：
Pande, Vijay
影响因子：
5.5
作者：
Gumbart, James C.;Roux, Benoit;Chipot, Christophe
通讯作者：
Chipot, Christophe