Complete biosynthetic pathway to the antidiabetic drug acarbose.
Complete biosynthetic pathway to the antidiabetic drug acarbose.
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DOI：
10.1038/s41467-022-31232-4
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发表时间：
2022-06-15
影响因子：
16.6
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中科院分区：
文献类型：
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作者：
阿卡波糖是一种细菌衍生的α-葡萄糖苷酶抑制剂，临床上用于治疗2型糖尿病患者。随着2型糖尿病在全球范围内的上升，阿卡波糖的市场需求也有所增加。尽管它具有重要的治疗意义，但它在自然界中是如何产生的还没有完全了解。本文报道了阿卡波糖及其结构组分GDP-井冈霉烯醇和O-4-氨基-（4，6-双脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基）-（1→4）-O-α-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-D-吡喃葡萄糖的完整生物合成途径。GDP-井冈霉烯醇衍生自井冈霉烯醇7-磷酸，由三种环醇修饰酶催化，而O-4-氨基-（4，6-二脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基）-（1→4）-O-α-D-吡喃葡萄糖基-（1 →4）-D-吡喃葡萄糖由dTDP-4-氨基-4，6-二脱氧-D-葡萄糖和麦芽糖通过糖基转移酶AcbI产生。最终的组装过程由假糖基转移酶AcbS催化，AcbS是AcbI的同系物，但催化非糖苷C-N键的形成。这项研究澄清了阿卡波糖生物合成中所有以前未知的步骤，并建立了一个完整的途径，这种高价值的药物。阿卡波糖是一种用于治疗2型糖尿病患者的药物，其市场需求有所增加。在这篇文章中，作者报告了阿卡波糖完整的生物合成途径，澄清了以前未知的步骤，并确定了一种假糖基转移酶，AcbS，一种催化非糖苷C-N键形成的AcbI同系物。
Acarbose is a bacterial-derived α-glucosidase inhibitor clinically used to treat patients with type 2 diabetes. As type 2 diabetes is on the rise worldwide, the market demand for acarbose has also increased. Despite its significant therapeutic importance, how it is made in nature is not completely understood. Here, we report the complete biosynthetic pathway to acarbose and its structural components, GDP-valienol and O-4-amino-(4,6-dideoxy-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-glucopyranose. GDP-valienol is derived from valienol 7-phosphate, catalyzed by three cyclitol modifying enzymes, whereas O-4-amino-(4,6-dideoxy-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-glucopyranose is produced from dTDP-4-amino-4,6-dideoxy-D-glucose and maltose by the glycosyltransferase AcbI. The final assembly process is catalyzed by a pseudoglycosyltransferase enzyme, AcbS, which is a homologue of AcbI but catalyzes the formation of a non-glycosidic C-N bond. This study clarifies all previously unknown steps in acarbose biosynthesis and establishes a complete pathway to this high value pharmaceutical. The market demand for acarbose, a drug used for treatment of patients affected by type-2 diabetes, has increased. In this article, the authors report the acarbose complete biosynthetic pathway, clarifying previously unknown steps and identifying a pseudoglycosyltransferase enzyme, AcbS, a homologue of AcbI that catalyzes the formation of a non-glycosidic C-N bond.
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