Efficient Synthesis of Immunomodulatory Drug Analogues Enables Exploration of Structure-Degradation Relationships.
Efficient Synthesis of Immunomodulatory Drug Analogues Enables Exploration of Structure-Degradation Relationships.
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DOI：
10.1002/cmdc.201800271
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发表时间：
2018-08-10
期刊：
影响因子：
3.4
通讯作者：
Crews CM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Burslem GM;Ottis P;Jaime-Figueroa S;Morgan A;Cromm PM;Toure M;Crews CM
免疫调节药物（IMiDs）沙利度胺、泊马度胺和来那度胺已被批准用于治疗多发性骨髓瘤多年。最近，它们作为E3连接酶募集元件用于小分子诱导的蛋白质降解已经导致了对ImiD合成和功能化的兴趣的复苏。传统的ImiD合成遵循采用多个纯化步骤的逐步路线。在此，我们描述了一种新的一锅合成，无需纯化，快速获得大量的IMiD类似物。与IMiD靶蛋白Cereblon（CRBN）的结合研究揭示了狭窄的SAR，只有少数化合物在泊马度胺和来那度胺范围内显示亚微摩尔结合亲和力。然而，可以鉴定两种ImiD类似物的抗增殖活性以及Aiolos降解。这项研究提供了有用的洞察这种类型的分子的结构降解关系，以及一个快速和强大的方法IMiD合成。
The Immunomodulatory Drugs (IMiDs) Thalidomide, Pomalidomide and Lenalidomide have been approved for the treatment of multiple myeloma for many years. Recently, their usage as E3 ligase recruiting elements for small molecule induced protein degradation has led to a resurgence in interest in ImiD synthesis and functionalization. Traditional ImiD synthesis follows a step-wise route employing multiple purification steps. Herein, we describe a novel one-pot synthesis without purification giving rapid access to a multitude of IMiD analogues. Binding studies with the IMiD target protein Cereblon (CRBN) reveals a narrow SAR with only a few compounds showing sub-micromolar binding affinity in the range of Pomalidomide and Lenalidomide. However, anti-proliferative activity as well as Aiolos degradation could be identified for two ImiD analogues. This study provides useful insight into the structure degradation relationships for molecules of this type as well as a rapid and robust method for IMiD synthesis.
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DOI：
10.3816/clm.2009.n.056
发表时间：
2009-08
期刊：
Clinical lymphoma & myeloma
影响因子：
--
作者：
Kyle RA;Rajkumar SV
通讯作者：
Rajkumar SV
影响因子：
78.5
作者：
Bartlett, JB;Dredge, K;Dalgleish, AG
通讯作者：
Dalgleish, AG
影响因子：
56.9
作者：
Han, Ting;Goralski, Maria;Nijhawan, Deepak
通讯作者：
Nijhawan, Deepak
影响因子：
7.3
作者：
Hansen, Joshua D.;Condroski, Kevin;Lu, Chin-Chun
通讯作者：
Lu, Chin-Chun
影响因子：
2.7
作者：
Lohbeck, Jasmin;Miller, Aubry K.
通讯作者：
Miller, Aubry K.