Rational development of 4-aminopyridyl-based inhibitors targeting Trypanosoma cruzi CYP51 as anti-chagas agents.
Rational development of 4-aminopyridyl-based inhibitors targeting Trypanosoma cruzi CYP51 as anti-chagas agents.
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DOI：
10.1021/jm401067s
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发表时间：
2013-10-10
影响因子：
7.3
通讯作者：
Roush WR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Choi JY;Calvet CM;Gunatilleke SS;Ruiz C;Cameron MD;McKerrow JH;Podust LM;Roush WR
利用基于结构的药物设计和构效关系（SPR）分析，设计并合成了一系列以4-氨基吡啶为先导化合物的克氏锥虫CYP 51（TcCYP 51）抑制剂。筛选命中起始点LP 10（KD ≤ 42 nM; EC 50为0.65 µM）已优化，以得到潜在的先导化合物14 t、27 i、27 q、27 r和27 t，这些先导化合物对TcCYP 51具有低纳摩尔结合亲和力，对T具有显著活性。在人成肌细胞中培养的克氏无鞭毛体（27 i和27 r的EC 50 = 14-18 nM）。许多优化的化合物具有改善的微粒体稳定性，并且大多数对人CYP 1A 2、2D 6和3A 4具有选择性（在1 μM时抑制<50%）。提出了改善微粒体稳定性和抑制剂对人代谢酶的选择性的基本原理。此外，还研究了14 t与T.布氏菌CYP 51（TbCYP 51）直向同源物已通过X射线结构分析表征。
A new series of 4-aminopyridyl-based lead inhibitors targeting Trypanosoma cruzi CYP51 (TcCYP51) has been developed using structure-based drug design as well as structure-property relationship (SPR) analyses. The screening hit starting point, LP10 (KD ≤ 42 nM; EC50 of 0.65 µM), has been optimized to give the potential leads 14t, 27i, 27q, 27r, and 27t, that have low nanomolar binding affinity to TcCYP51 and significant activity against T. cruzi amastigotes cultured in human myoblasts (EC50 = 14–18 nM for 27i and 27r). Many of the optimized compounds have improved microsome stability, and most are selective against human CYPs 1A2, 2D6 and 3A4 (<50% inhibition at 1 µM). A rationale for the improvement of microsome stability and selectivity of inhibitors against human metabolic CYP enzymes is presented. In addition, the binding mode of 14t with the T. brucei CYP51 (TbCYP51) ortholog has been characterized by x-ray structure analysis.
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影响因子：
4.9
作者：
Engel, Juan C.;Ang, Kenny K. H.;Doyle, Patricia S.
通讯作者：
Doyle, Patricia S.
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
158.5
作者：
Bern, Caryn
通讯作者：
Bern, Caryn
影响因子：
--
作者：
Lepesheva, Galina I.;Ott, Robert D.;Waterman, Michael R.
通讯作者：
Waterman, Michael R.
影响因子：
7.3
作者：
Andriani, Grasiella;Amata, Emanuele;Pollastri, Michael P.
通讯作者：
Pollastri, Michael P.