Epistatic interactions between neuraminidase mutations facilitated the emergence of the oseltamivir-resistant H1N1 influenza viruses.
Epistatic interactions between neuraminidase mutations facilitated the emergence of the oseltamivir-resistant H1N1 influenza viruses.
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DOI：
10.1038/ncomms6029
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发表时间：
2014-10-09
影响因子：
16.6
通讯作者：
Webby, Richard J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Duan, Susu;Govorkova, Elena A.;Bahl, Justin;Zaraket, Hassan;Baranovich, Tatiana;Seiler, Patrick;Prevost, Kristi;Webster, Robert G.;Webby, Richard J.
携带H275Y神经氨酸酶突变的对奥司他韦具有耐药性的H1N1流感病毒在2007-2009年流感季节在世界范围内占主导地位。虽然一些神经氨酸酶替代被发现是抵消H275Y不利影响所必需的，但所涉及的进化事件的顺序和影响仍然难以确定。在此，我们重建了1999-2009年H1N1神经氨酸酶的系统发育，估计了关键氨基酸变化的时间和顺序，并评估了它们对H275Y突变的生物学结果的影响。在1999-2009年间发生的12个神经氨酸酶替换中，有5个（按时间顺序排列，V234M, R222Q, K329E, D344N， H275Y和D354G）是在H275Y突变存在时通过改变蛋白质积累或酶亲和力/活性来维持神经氨酸酶完全功能所必需的。这些突变的顺序出现和累积效应清楚地说明了上位性在形成耐药病毒群体的出现和随后进化中的作用，这可能有助于理解新型流感病毒表型的出现。
Oseltamivir-resistant H1N1 influenza viruses carrying the H275Y neuraminidase mutation predominated worldwide during the 2007–2009 seasons. While several neuraminidase substitutions were found to be necessary to counteract the adverse effects of H275Y, the order and impact of evolutionary events involved remain elusive. Here, we reconstruct H1N1 neuraminidase phylogeny during 1999–2009, estimate the timing and order of crucial amino acid changes, and evaluate their impact on the biological outcome of the H275Y mutation. Of the twelve neuraminidase substitutions that occurred during 1999–2009, five (chronologically, V234M, R222Q, K329E, D344N, H275Y, and D354G) are necessary for maintaining full neuraminidase function in the presence of the H275Y mutation by altering protein accumulation or enzyme affinity/activity. The sequential emergence and cumulative effects of these mutations clearly illustrate a role for epistasis in shaping the emergence and subsequent evolution of a drug-resistant virus population, which can be useful in understanding emergence of novel viral phenotypes of influenza.
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