Rescuing dicer defects via inhibition of an anti-dicing nuclease.
Rescuing dicer defects via inhibition of an anti-dicing nuclease.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2014.10.021
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发表时间：
2014-11-20
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Paroo Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Asada K;Canestrari E;Fu X;Li Z;Makowski E;Wu YC;Mito JK;Kirsch DG;Baraban J;Paroo Z
产生 microRNA (miRNA) 的酶 dicer 的遗传缺陷越来越多地与疾病相关。人们认为，dicer 缺乏症中 miRNA 的丧失是由于 miRNA 生成活性的丧失。在这里，我们展示了一种先前未知的分解代谢机制，驱动 dicer 缺乏症中 miRNA 的消耗。我们开发了一种 Dicer 拮抗剂测定法，揭示了一种与 pre-miRNA 加工竞争的 pre-miRNA 降解酶。我们使用无偏色谱程序纯化了这种 pre-miRNA 降解活性，并鉴定了核糖核酸酶复合物 Translin/Trax (TN/TX)。在野生型切丁机背景中，pre-miRNA 加工占主导地位。然而，在 dicer 缺陷的情况下，TN/TX 广泛抑制 miRNA。这些发现表明，dicer 缺乏症中 miRNA 的缺失是由于 TN/TX 的 miRNA 生成活性和分解代谢功能的综合丧失所致。重要的是，抑制 TN/TX 可以减轻 miRNA 的损失，并通过切丁酶单倍体不足来抑制肿瘤。这些研究揭示了一个潜在的药物靶标，可恢复癌症和新出现的切丁机缺陷中的 miRNA 功能。
Genetic defects in the microRNA (miRNA) generating enzyme, dicer, are increasingly linked to disease. Loss of miRNA in dicer deficiency is thought to be due to loss of miRNA-generating activity. Here, we demonstrate a previously unknown catabolic mechanism driving miRNA depletion in dicer deficiency. We developed a Dicer-antagonist assay revealing a pre-miRNA degrading enzyme that competes with pre-miRNA processing. We purified this pre-miRNA degrading activity using an unbiased chromatographic procedure and identified the ribonuclease complex Translin/Trax (TN/TX). In wild type dicer backgrounds, pre-miRNA processing was dominant. However, in dicer deficient contexts, TN/TX broadly suppressed miRNA. These findings indicate that miRNA depletion in dicer deficiency is due to the combined loss of miRNA-generating activity and catabolic function of TN/TX. Importantly, inhibition of TN/TX mitigated loss of both miRNA and tumor suppression with dicer haploinsufficiency. These studies reveal a potentially druggable target for restoring miRNA function in cancers and emerging dicer deficiencies.
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影响因子：
64.8
作者：
Chendrimada, TP;Gregory, RI;Shiekhattar, R
通讯作者：
Shiekhattar, R
DOI：
10.1073/pnas.0811523106
发表时间：
2009-04-28
影响因子：
11.1
作者：
Hwang, Hun-Way;Wentzel, Erik A.;Mendell, Joshua T.
通讯作者：
Mendell, Joshua T.
影响因子：
14.9
作者：
Griffiths-Jones, S
通讯作者：
Griffiths-Jones, S
影响因子：
3.9
作者：
Foulkes, William D.;Bahubeshi, Amin;Priest, John R.
通讯作者：
Priest, John R.
影响因子：
5.3
作者：
Chennathukuzhi, V;Stein, JM;Hecht, NB
通讯作者：
Hecht, NB