A SNARE protective pool antagonizes APOL1 renal toxicity in Drosophila nephrocytes.
A SNARE protective pool antagonizes APOL1 renal toxicity in Drosophila nephrocytes.
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圈圈保护池可拮抗果蝇肾细胞中的apol1肾脏毒性。
DOI：
10.1186/s13578-023-01147-8
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发表时间：
2023-11-04
影响因子：
7.5
通讯作者：
Han, Zhe
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lee, Jin-Gu;Fu, Yulong;Zhu, Jun-yi;Wen, Pei;van de Leemput, Joyce;Ray, Patricio E.;Han, Zhe
关键词：
撒哈拉以南非洲血统的人患慢性肾病（CKD）的风险较高，这归因于载脂蛋白L1（APOL 1）基因风险等位基因（RA）G1和G2。APOL 1-RA促进CKD的潜在机制仍然难以捉摸，阻碍了潜在治疗的发展。使用果蝇遗传修饰筛选，我们发现SNARE蛋白（Syx 7，Ykt 6和Syb）在预防APOL 1细胞毒性中起重要作用。减少这些SNARE蛋白的表达显著增加了APOL 1在果蝇肾细胞（相当于哺乳动物足细胞）中的细胞毒性，而Syx 7、Ykt 6或Syb的过表达减弱了它们在肾细胞中的毒性。这些SNARE蛋白以比APOL 1-G1/G2更高的亲和力与APOL 1-G 0结合，并且比APOL 1-RA更大程度地减弱APOL 1-G 0细胞毒性。使用果蝇筛选，我们确定SNARE蛋白（Syx 7，Ykt 6和Syb）作为APOL 1诱导的细胞毒性的拮抗剂，直接结合APOL 1。这些数据揭示了某些SNARE蛋白在APOL 1-CKD发病机制中的新的潜在保护作用，并为APOL 1相关肾病提供了新的治疗靶点。
People of Sub-Saharan African ancestry are at higher risk of developing chronic kidney disease (CKD), attributed to the Apolipoprotein L1 (APOL1) gene risk alleles (RA) G1 and G2. The underlying mechanisms by which the APOL1-RA precipitate CKD remain elusive, hindering the development of potential treatments. Using a Drosophila genetic modifier screen, we found that SNARE proteins (Syx7, Ykt6, and Syb) play an important role in preventing APOL1 cytotoxicity. Reducing the expression of these SNARE proteins significantly increased APOL1 cytotoxicity in fly nephrocytes, the equivalent of mammalian podocytes, whereas overexpression of Syx7, Ykt6, or Syb attenuated their toxicity in nephrocytes. These SNARE proteins bound to APOL1-G0 with higher affinity than APOL1-G1/G2, and attenuated APOL1-G0 cytotoxicity to a greater extent than either APOL1-RA. Using a Drosophila screen, we identified SNARE proteins (Syx7, Ykt6, and Syb) as antagonists of APOL1-induced cytotoxicity by directly binding APOL1. These data uncovered a new potential protective role for certain SNARE proteins in the pathogenesis of APOL1-CKD and provide novel therapeutic targets for APOL1-associated nephropathies.
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DOI：
10.1126/science.1193032
发表时间：
2010-08-13
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Genovese G;Friedman DJ;Ross MD;Lecordier L;Uzureau P;Freedman BI;Bowden DW;Langefeld CD;Oleksyk TK;Uscinski Knob AL;Bernhardy AJ;Hicks PJ;Nelson GW;Vanhollebeke B;Winkler CA;Kopp JB;Pays E;Pollak MR
通讯作者：
Pollak MR
影响因子：
13.6
作者：
Granado, Daniel;Mueller, Daria;Weide, Thomas
通讯作者：
Weide, Thomas
影响因子：
19.6
作者：
Lannon, Herbert;Shah, Shrijal S.;Friedman, David J.
通讯作者：
Friedman, David J.
影响因子：
13.6
作者：
Kruzel-Davila, Etty;Shemer, Revital;Skorecki, Karl
通讯作者：
Skorecki, Karl
影响因子：
6
作者：
Kumar, Vinod;Vashistha, Himanshu;Singhal, Pravin C.
通讯作者：
Singhal, Pravin C.