A thrombospondin-dependent pathway for a protective ER stress response.
A thrombospondin-dependent pathway for a protective ER stress response.
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DOI：
10.1016/j.cell.2012.03.050
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发表时间：
2012-06-08
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Molkentin JD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lynch JM;Maillet M;Vanhoutte D;Schloemer A;Sargent MA;Blair NS;Lynch KA;Okada T;Aronow BJ;Osinska H;Prywes R;Lorenz JN;Mori K;Lawler J;Robbins J;Molkentin JD
血栓反应蛋白（Thbs）蛋白在组织损伤或活性重塑的部位被诱导。内质网（ER）应激反应在疾病中也有显著的诱导作用，它调节蛋白质的产生和错误折叠蛋白质的分解。在这里，我们描述了Thbs作为适应性内质网应激反应的内质网驻留效应体的新功能。Thbs4心脏特异性转基因小鼠对心肌损伤有保护作用，而Thbs4−/−小鼠对心脏适应不良敏感。Thbs诱导产生了独特的适应性内质网应激反应因子和内质网及下游囊泡的扩张。Thbs的3型重复结构域结合活化转录因子6α (Atf6α)的ER腔结构域，促进其核穿梭。Thbs4−/−小鼠损伤后未能表现出Atf6α和其他内质网应激反应因子的激活，并且当Atf6α被删除时，Thbs4介导的保护作用丧失。因此，Thbs '可以在疾病/重塑期间在细胞内发挥作用，增强内质网功能，并通过涉及调节Atf6α的机制进行保护。
Thrombospondin (Thbs) proteins are induced in sites of tissue damage or active remodeling. The endoplasmic reticulum (ER) stress response is also prominently induced with disease where it regulates protein production and resolution of misfolded proteins. Here we describe a novel function for Thbs’ as ER resident effectors of an adaptive ER stress response. Thbs4 cardiac-specific transgenic mice were protected from myocardial injury while Thbs4−/− mice were sensitized to cardiac maladaptation. Thbs induction produced a unique profile of adaptive ER stress response factors and expansion of the ER and downstream vesicles. The type-3 repeat domain in Thbs’ bind the ER luminal domain of activating transcription factor 6α (Atf6α) to promote its nuclear shuttling. Thbs4−/−mice failed to show activation of Atf6α and other ER stress response factors with injury, and Thbs4-mediated protection was lost when Atf6α was deleted. Hence, Thbs’ can function inside the cell during disease/remodeling to augment ER function and protect through a mechanism involving regulation of Atf6α.
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