The high-risk HPV16 E7 oncoprotein mediates interaction between the transcriptional coactivator CBP and the retinoblastoma protein pRb.
The high-risk HPV16 E7 oncoprotein mediates interaction between the transcriptional coactivator CBP and the retinoblastoma protein pRb.
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DOI：
10.1016/j.jmb.2014.10.021
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发表时间：
2014-12-12
影响因子：
5.6
通讯作者：
Wright, Peter E.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jansma, Ariane L.;Martinez-Yamout, Maria A.;Liao, Rong;Sun, Peiqing;Dyson, H. Jane;Wright, Peter E.
来自具有高癌症风险的人乳头瘤病毒 (HPV) 菌株的癌蛋白 E7 通过解除宿主细胞过程的调节并通过招募细胞蛋白（如视网膜母细胞瘤蛋白 (pRb) 和 CREB 结合蛋白 (CBP) 及其旁系同源物 p300）激活病毒基因表达来介导细胞转化。在这里，我们表明，来自高风险 HPV16 的 E7 本质上无序的 N 端区域与 CBP 的 TAZ2 结构域的结合亲和力比来自低风险 HPV6b 的 E7 更高。 HPV E7 和肿瘤抑制因子 p53 竞争与 TAZ2 的结合。 E7 中的 TAZ2 结合位点与 LxCxE 基序重叠，这对于与 pRb 相互作用至关重要。虽然 TAZ2 和 pRb 竞争结合单体 E7 多肽，但全长 E7 二聚体通过促进三元复合物的形成介导 TAZ2 和 pRb 之间的相互作用。基于细胞的检测表明，全长 HPV16 E7 的表达促进 pRb 乙酰化增加，并且这种反应取决于 CBP/p300 的存在和 E7 形成二聚体的能力。这些观察结果提出了高危 HPV16-E7 致癌作用的模型。同型二聚体中一个 E7 分子的无序区域与 pRb 的口袋结构域相互作用，而另一个 E7 分子的相同区域则与 CBP/p300 的 TAZ2 结构域结合。通过其二聚化能力，E7 将 CBP/p300 和 pRb 募集到三元复合物中，使 CBP/p300 的组蛋白乙酰转移酶结构域靠近 pRb 并促进乙酰化，从而导致细胞周期控制中断。
The oncoprotein E7 from human papillomavirus (HPV) strains that confer high cancer risk mediates cell transformation by deregulating host cellular processes and activating viral gene expression through recruitment of cellular proteins such as the retinoblastoma protein (pRb) and the CREB-binding protein (CBP) and its paralog p300. Here we show that the intrinsically disordered N-terminal region of E7 from high risk HPV16 binds the TAZ2 domain of CBP with greater affinity than E7 from low risk HPV6b. HPV E7 and the tumor suppressor p53 compete for binding to TAZ2. The TAZ2 binding site in E7 overlaps the LxCxE motif that is crucial for interaction with pRb. While TAZ2 and pRb compete for binding to a monomeric E7 polypeptide, the full-length E7 dimer mediates an interaction between TAZ2 and pRb by promoting formation of a ternary complex. Cell-based assays show that expression of full-length HPV16 E7 promotes increased pRb acetylation and that this response depends both on the presence of CBP/p300 and the ability of E7 to form a dimer. These observations suggest a model for the oncogenic effect of high risk HPV16-E7. The disordered region of one E7 molecule in the homodimer interacts with the pocket domain of pRb, while the same region of the other E7 molecule binds the TAZ2 domain of CBP/p300. Through its ability to dimerize, E7 recruits CBP/p300 and pRb into a ternary complex, bringing the histone acetyltransferase domain of CBP/p300 into proximity to pRb and promoting acetylation, leading to disruption of cell cycle control.
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