Somatic gain-of-function mutations in BUD13 promote oncogenesis by disrupting Fbw7 function.
Somatic gain-of-function mutations in BUD13 promote oncogenesis by disrupting Fbw7 function.
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DOI：
10.1084/jem.20222056
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发表时间：
2023-10-02
期刊：
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文献类型：
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作者：
陈等人。开发一种算法来绘制癌症中酶底物识别基序突变的图谱，并发现 BUD13 AGC 激酶基序突变通过新机制灭活肿瘤抑制性 E3 连接酶 Fbw7，从而促进结肠癌的生长。关键酶上发生的体细胞突变得到了广泛研究，并开发了具有临床前景的靶向疗法。然而，上下文相关的酶通过不同的底物发挥作用，从而使靶向给定的酶变得复杂。在这里，我们开发了一种算法来阐明发生在酶识别基序上的一类新的体细胞突变，癌症可能会劫持这些基序以促进肿瘤发生。我们验证了逃避 RSK3 介导的磷酸化的 BUD13-R156C 和 -R230Q 突变，并增强了促进结肠癌生长的致癌性。进一步的机制研究表明，BUD13 作为一种内源性 Fbw7 抑制剂，可稳定 Fbw7 致癌底物，而癌性 BUD13-R156C 或 -R230Q 会干扰 Fbw7Cul1 复合物的形成。我们还发现这种 BUD13 调节在响应 mTOR 抑制方面发挥着关键作用，可用于指导治疗选择。我们希望我们的研究能够通过公开资源揭示酶识别基序突变的概况，并为体细胞突变癌症劫持提供新的见解，以促进肿瘤发生，并为患者分层和癌症治疗提供潜力。
Chen et al. develop an algorithm to map enzyme-substrate-recognizing motif mutations in cancer and find BUD13 AGC kinase motif mutations fuel colon cancer growth by inactivating the tumor suppressive E3 ligase Fbw7 via novel mechanisms. Somatic mutations occurring on key enzymes are extensively studied and targeted therapies are developed with clinical promises. However, context-dependent enzyme function through distinct substrates complicated targeting a given enzyme. Here, we develop an algorithm to elucidate a new class of somatic mutations occurring on enzyme-recognizing motifs that cancer may hijack to facilitate tumorigenesis. We validate BUD13-R156C and -R230Q mutations evading RSK3-mediated phosphorylation with enhanced oncogenicity in promoting colon cancer growth. Further mechanistic studies reveal BUD13 as an endogenous Fbw7 inhibitor that stabilizes Fbw7 oncogenic substrates, while cancerous BUD13-R156C or -R230Q interferes with Fbw7Cul1 complex formation. We also find this BUD13 regulation plays a critical role in responding to mTOR inhibition, which can be used to guide therapy selections. We hope our studies reveal the landscape of enzyme-recognizing motif mutations with a publicly available resource and provide novel insights for somatic mutations cancer hijacks to promote tumorigenesis with the potential for patient stratification and cancer treatment.
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Inuzuka, Hiroyuki;Shaik, Shavali;Onoyama, Ichiro;Gao, Daming;Tseng, Alan;Maser, Richard S.;Zhai, Bo;Wan, Lixin;Gutierrez, Alejandro;Lau, Alan W.;Xiao, Yonghong;Christie, Amanda L.;Aster, Jon;Settleman, Jeffrey;Gygi, Steven P.;Kung, Andrew L.;Look, Thomas;Nakayama, Keiichi I.;DePinho, Ronald A.;Wei, Wenyi
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Wei, Wenyi
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Grabiner BC;Nardi V;Birsoy K;Possemato R;Shen K;Sinha S;Jordan A;Beck AH;Sabatini DM
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Sabatini DM
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Bai, Wei;Kou, Changgui;Wu, Yanhua
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Wu, Yanhua
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Baltimore, David
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Pavletich, Nikola P.