Covalent complexes of proteasome model with peptide aldehyde inhibitors MG132 and MG101: docking and molecular dynamics study
Covalent complexes of proteasome model with peptide aldehyde inhibitors MG132 and MG101: docking and molecular dynamics study
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蛋白酶体模型与肽醛抑制剂MG132和MG101的共价复合物：对接和分子动力学研究
DOI：
10.1007/s00894-009-0515-0
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发表时间：
2009-05
影响因子：
2.2
通讯作者：
Siwei Zhang
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhenming Liu;Lihe Zhang;Hongwei Jin;Liangren Zhang;Siwei Zhang
20 S蛋白酶体在调节细胞的多种重要过程中发挥着重要作用，在抗肿瘤研究领域引起了广泛的兴趣。肽醛类化合物通过与20 S蛋白酶体β亚基的活性位点共价结合而抑制20 S蛋白酶体活性。在这项工作中，共价对接结合分子动力学（MD）模拟被用来探索MG 132的结合模式。选择具有最低对接能的两种构象作为代表性结合模式。通过分子动力学模拟证实了其中一种构象是更合理的结合模式。结合模式分析表明，在肽醛抑制剂的P4位点处具有短接头的空间要求芳族基团将与相邻亚基形成有利的疏水接触。在P2位置的大体积取代基也将通过降低共价键的水可及性来增加结合稳定性。该研究有助于我们了解肽醛抑制剂的作用机制和构效关系，并可能为合理的药物设计提供有用的信息。
20S proteasome plays a critical role in the regulation of several important cellular processes and has drawn extensive interest in the field of anti-tumor research. Peptide aldehydes can inhibit the 20S proteasome activity by covalently binding to the active site of the β subunits. In this work, covalent docking in conjunction with molecular dynamics (MD) simulation was used to explore the binding mode of MG132. Two conformations with the lowest docking energy were selected as the representative binding modes. One of the conformations was confirmed as a more reasonable binding mode by molecular dynamics simulations. The binding mode analysis revealed that a space demanding aromatic group with a short linker at the P4 site of the peptide aldehyde inhibitor would form favorable hydrophobic contacts with the neighboring subunit. A bulky substituent at the P2 position would also increase the binding stability by reducing water accessibility of the covalent bond. This study contributed to our understanding of the mechanism and structure-activity relationship of the peptide aldehyde inhibitors and may provide useful information for rational drug design.
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DOI：
10.1002/chin.200722279
发表时间：
2007-05
期刊：
ChemInform
影响因子：
--
作者：
L. Borissenko;M. Groll
通讯作者：
L. Borissenko;M. Groll
影响因子：
2.2
作者：
T. Cundari;Adriana Dinescu;Dunming Zhu;L. Hua
通讯作者：
T. Cundari;Adriana Dinescu;Dunming Zhu;L. Hua
影响因子：
2.9
作者：
Smith, DM;Daniel, KG;Dou, QP
通讯作者：
Dou, QP
影响因子：
56.9
作者：
LOWE, J;STOCK, D;HUBER, R
通讯作者：
HUBER, R
CoMFA 和 CoMSIA 对氟吡咯烷酰胺作为二肽基肽酶 IV 抑制剂的 3D-QSAR 研究
影响因子：
2.2
作者：
Zeng, Juan;Jiang, Hualiang;Liu, Guixia;Tang, Yun
通讯作者：
Tang, Yun