Insights Into the Molecular Mechanism of Triptan Transport by P-glycoprotein.
Insights Into the Molecular Mechanism of Triptan Transport by P-glycoprotein.
复制标题
深入了解 P-糖蛋白传输曲普坦的分子机制。
DOI：
10.1016/j.xphs.2017.02.032
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发表时间：
2017
影响因子：
3.8
通讯作者：
Roberts,ArthurG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wilt,LauraA;Nguyen,Diana;Roberts,ArthurG
P-糖蛋白(Pgp)转运体减少了一系列化学上不同的神经治疗药物在血脑屏障上的渗透，但药物的分子特征和驱动转运的药物-Pgp相互作用仍有待阐明。特别是，曲普坦神经疗法，伊曲普坦(ETT)和舒马曲坦(STT)，被发现在转运速度上有10倍的差异，尽管它们来自同一药物类别。与这些转运差异相一致的是，ETT激活了PGP介导的∼2倍，而STT略微抑制了PGP介导的∼10%。它们之间的相互作用也是非竞争性的，这表明它们在转运蛋白上占据了不同的结合位置。尽管有这些差异，但蛋白质荧光光谱显示，这些药物与转运蛋白具有类似的亲和力。与PGP和药物的核磁共振结果表明，它们与转运蛋白有明显的相互作用。通过丙烯酰胺猝灭药物对PGP色氨酸荧光的三级构象变化和一个非水解性的ATP类似物，表明与STT结合的PGP必须经历比与ETT结合的PGP更大的构象变化才能水解ATP。这些结果和以前的转运研究被用来建立构象驱动的具有PGP的Triptan转运模型，其中STT对ATP的水解和转运表现出比ETT更高的构象障碍。
The P-glycoprotein (Pgp) transporter reduces the penetration of a chemically diverse range of neurotherapeutics at the blood–brain barrier, but the molecular features of drugs and drug–Pgp interactions that drive transport remain to be clarified. In particular, the triptan neurotherapeutics, eletriptan (ETT) and sumatriptan (STT), were identified to have a >10-fold difference in transport rates despite being from the same drug class. Consistent with these transport differences, ETT activated Pgp-mediated ATP hydrolysis ∼2-fold, whereas STT slightly inhibited Pgp-mediated ATP hydrolysis by ∼10%. The interactions between them were also noncompetitive, suggesting that they occupy different binding sites on the transporter. Despite these differences, protein fluorescence spectroscopy revealed that the drugs have similar affinity to the transporter. NMR with Pgp and the drugs showed that they have distinct interactions with the transporter. Tertiary conformational changes probed by acrylamide quenching of Pgp tryptophan fluorescence with the drugs and a nonhydrolyzable ATP analog implied that the STT-bound Pgp must undergo larger conformational changes to hydrolyze ATP than ETT-bound Pgp. These results and previous transport studies were used to build a conformationally driven model for triptan transport with Pgp where STT presents a higher conformational barrier for ATP hydrolysis and transport than ETT.
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