Alzheimer's disease-associated ubiquilin-1 regulates presenilin-1 accumulation and aggresome formation.
Alzheimer's disease-associated ubiquilin-1 regulates presenilin-1 accumulation and aggresome formation.
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DOI：
10.1111/j.1600-0854.2010.01149.x
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发表时间：
2011-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Hiltunen M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Viswanathan J;Haapasalo A;Böttcher C;Miettinen R;Kurkinen KM;Lu A;Thomas A;Maynard CJ;Romano D;Hyman BT;Berezovska O;Bertram L;Soininen H;Dantuma NP;Tanzi RE;Hiltunen M
阿尔茨海默病 (AD) 相关的 ubiquilin-1 调节蛋白质的蛋白酶体降解，包括早老素 (PS)。 PS 依赖性 γ 分泌酶产生 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 肽，该肽在 AD 脑中过度积累。在这里，我们描述了天然存在的 ubiquilin-1 转录变体 (TV) 对人胚胎肾 293、人神经母细胞瘤 SH-SY5Y 和小鼠原代皮质细胞中 PS1 和其他 γ-分泌酶复合物成分的水平和亚细胞定位以及随后的 γ-分泌酶功能的影响。缺少蛋白酶体相互作用结构域的全长 ubiquilin-1 TV1 和 TV3，增加了全长 PS1 水平并诱导高分子量 PS1 的积累和聚集体形成。累积的 PS1 与 TV1 或 TV3 在聚集体中共定位。电子显微镜表明含有 TV1 或 TV3 的聚集体靶向自噬体。 TV1 和 TV3 表达细胞没有积累其他不相关的蛋白酶体底物，表明 PS1 水平的增加并不是由于泛素蛋白酶体系统的普遍损伤。此外，PS1 的积累和攻击体的形成与 Aβ 水平的变化同时发生，特别是在过度表达 TV3 的细胞中。这些影响与 γ 分泌酶活性的改变或 PS1 与 TV3 的结合无关。总的来说，我们的结果表明，特定的 ubiquilin-1 TV 可导致 PS1 积累和聚集体形成，这可能会影响 AD 发病机制或易感性。
The Alzheimer's disease (AD)-associated ubiquilin-1 regulates proteasomal degradation of proteins, including presenilin (PS). PS-dependent γ-secretase generates β-amyloid (Aβ) peptides, which excessively accumulate in AD brain. Here we have characterized the effects of naturally occurring ubiquilin-1 transcript variants (TV) on the levels and subcellular localization of PS1 and other γ-secretase complex components and subsequent γ-secretase function in human embryonic kidney 293, human neuroblastoma SH-SY5Y, and mouse primary cortical cells. Full-length ubiquilin-1 TV1 and TV3 that lacks the proteasome-interaction domain, increased full-length PS1 levels as well as induced accumulation of high-molecular-weight PS1 and aggresome formation. Accumulated PS1 co-localized with TV1 or TV3 in the aggresomes. Electron microscopy indicated that aggresomes containing TV1 or TV3 were targeted to autophagosomes. TV1- and TV3-expressing cells did not accumulate other unrelated proteasome substrates, suggesting that the increase in PS1 levels was not due to a general impairment of the ubiquitin-proteasome system. Furthermore, PS1 accumulation and aggresome formation coincided with alterations in Aβ levels particularly in cells over-expressing TV3. These effects were not related to altered γ-secretase activity or PS1 binding to TV3. Collectively, our results indicate that specific ubiquilin-1 TVs can cause PS1 accumulation and aggresome formation, which may impact AD pathogenesis or susceptibility.
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DOI：
10.1083/jcb.143.7.1883
发表时间：
1998-12-28
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Johnston JA;Ward CL;Kopito RR
通讯作者：
Kopito RR
泛素蛋白的鉴定，这是一种新型的presenilin相互作用者，可增加Presenilin蛋白的积累。
影响因子：
7.8
作者：
Mah, A L;Perry, G;Smith, M A;Monteiro, M J
通讯作者：
Monteiro, M J
影响因子：
3.5
作者：
Doi, H;Mitsui, K;Nukina, N
通讯作者：
Nukina, N
影响因子：
16
作者：
Kleijnen, MF;Shih, AH;Howley, PM
通讯作者：
Howley, PM
影响因子：
5.4
作者：
Gao, L;Tu, H;Lai, MMC
通讯作者：
Lai, MMC