PROTAC Bromodomain Inhibitor ARV-825 Displays Anti-Tumor Activity in Neuroblastoma by Repressing Expression of MYCN or c-Myc.
PROTAC Bromodomain Inhibitor ARV-825 Displays Anti-Tumor Activity in Neuroblastoma by Repressing Expression of MYCN or c-Myc.
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PROTAC Bromodomain 抑制剂 ARV-825 通过抑制 MYCN 或 c-Myc 的表达在神经母细胞瘤中显示抗肿瘤活性。
DOI：
10.3389/fonc.2020.574525
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发表时间：
2020
影响因子：
4.7
通讯作者：
Pan J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li Z;Lim SL;Tao Y;Li X;Xie Y;Yang C;Zhang Z;Jiang Y;Zhang X;Cao X;Wang H;Qian G;Wu Y;Li M;Fang F;Liu Y;Fu M;Ding X;Zhu Z;Lv H;Lu J;Xiao S;Hu S;Pan J
神经母细胞瘤是儿童最常见的实体瘤之一。到目前为止，靶向MYCN，一个在高危神经母细胞瘤中已经确立的驱动基因，仍然是具有挑战性的。近年来，抑制溴结构域和额外末端(BET)蛋白在多种Myc驱动的肿瘤中显示出巨大的潜力。ARV-825是一种新型的BET抑制剂，采用蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)技术，通过蛋白酶体降解靶蛋白。在本研究中，我们研究了ARV-825在体外和体内对神经母细胞瘤的作用。我们的结果表明，ARV-825处理能强烈地诱导NB细胞的增殖抑制、细胞周期停滞和细胞凋亡。此外，ARV-825可有效抑制BET蛋白的表达，进而抑制MYCN或c-Myc的表达。在NB异种移植模型中，ARV-825显著抑制了小鼠肿瘤的生长，并下调了BRD4和MYCN的表达。综上所述，这些发现为PROTAC BET抑制剂是实现MYCN/c-Myc调控的有效途径提供了证据，ARV-825可以作为治疗神经母细胞瘤的潜在治疗策略。
Neuroblastoma (NB) is one of the most common solid tumors in childhood. To date, targeting MYCN, a well-established driver gene in high-risk neuroblastoma, is still challenging. In recent years, inhibition of bromodomain and extra terminal (BET) proteins shows great potential in multiple of Myc-driven tumors. ARV-825 is a novel BET inhibitor using proteolysis-targeting chimera (PROTAC) technology which degrades target proteins by the proteasome. In this study, we investigated the effect of ARV-825 in neuroblastoma in vitro and in vivo. Our results showed that ARV-825 treatment robustly induced proliferative suppression, cell cycle arrest, and apoptosis in NB cells. Moreover, ARV-825 efficiently depleted BET protein expression, subsequently repressing the expression of MYCN or c-Myc. In the NB xenograft model, ARV-825 profoundly reduced tumor growth and led to the downregulation of BRD4 and MYCN expression in mice. Taken together, these findings provide evidence that PROTAC BET inhibitor is an efficient way to achieve MYCN/c-Myc manipulation, and ARV-825 can be used as a potential therapeutic strategy for the treatment of neuroblastoma.
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选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
5.4
作者：
Huang M;Weiss WA
通讯作者：
Weiss WA
DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-13-2281
发表时间：
2014-02-15
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Bandopadhayay P;Bergthold G;Nguyen B;Schubert S;Gholamin S;Tang Y;Bolin S;Schumacher SE;Zeid R;Masoud S;Yu F;Vue N;Gibson WJ;Paolella BR;Mitra SS;Cheshier SH;Qi J;Liu KW;Wechsler-Reya R;Weiss WA;Swartling FJ;Kieran MW;Bradner JE;Beroukhim R;Cho YJ
通讯作者：
Cho YJ
DOI：
10.1073/pnas.1710901115
发表时间：
2018-02-06
影响因子：
11.1
作者：
Dzieran J;Rodriguez Garcia A;Westermark UK;Henley AB;Eyre Sánchez E;Träger C;Johansson HJ;Lehtiö J;Arsenian-Henriksson M
通讯作者：
Arsenian-Henriksson M
PF-3758309（一种针对 p21 激活激酶 4 的小分子抑制剂）抑制神经母细胞瘤增殖
影响因子：
4.2
作者：
Li Z;Li X;Xu L;Tao Y;Yang C;Chen X;Fang F;Wu Y;Ding X;Zhao H;Li M;Qian G;Xu Y;Ren J;Du W;Wang J;Lu J;Hu S;Pan J
通讯作者：
Pan J