Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8(+) T cells by IL-10 enhances anti-tumor immunity.
Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8(+) T cells by IL-10 enhances anti-tumor immunity.
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DOI：
10.1038/s41590-021-00940-2
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发表时间：
2021-06
影响因子：
30.5
通讯作者：
Tang L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo Y;Xie YQ;Gao M;Zhao Y;Franco F;Wenes M;Siddiqui I;Bevilacqua A;Wang H;Yang H;Feng B;Xie X;Sabatel CM;Tschumi B;Chaiboonchoe A;Wang Y;Li W;Xiao W;Held W;Romero P;Ho PC;Tang L
T细胞衰竭是癌症免疫治疗的主要障碍之一。在耗竭的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中，由于其细胞毒性效应功能，最终耗竭亚群直接参与肿瘤细胞杀伤。然而，这个亚群对免疫检查点阻断没有反应，并且很难恢复增殖能力。在这里，我们发现半衰期延长的白细胞介素(IL)-10/Fc融合蛋白通过促进氧化磷酸化（OXPHOS）直接和有效地增强了终末耗尽CD8+ TILs的扩张和效应功能，这是一个独立于祖细胞耗尽T细胞的过程。IL-10/Fc是一种安全高效的代谢干预药物，可与过继性T细胞转移免疫疗法协同作用，在大多数治疗小鼠中可根除已建立的实体瘤并持久治愈。这些发现表明，通过上调线粒体丙酮酸载体依赖的OXPHOS，代谢重编程可以使最终耗尽的T细胞恢复活力，并增强对癌症免疫治疗的反应。
T cell exhaustion presents one of the major hurdles to cancer immunotherapy. Among exhausted CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), the terminally exhausted subset contributes directly to tumor cell killing owing to its cytotoxic effector function. However, this subset does not respond to immune checkpoint blockades and is difficult to be reinvigorated with restored proliferative capacity. Here, we show that a half-life–extended interleukin (IL)-10/Fc fusion protein directly and potently enhanced expansion and effector function of terminally exhausted CD8+ TILs by promoting oxidative phosphorylation (OXPHOS), a process independent of the progenitor exhausted T cells. IL-10/Fc was a safe and highly efficient metabolic intervention that synergized with adoptive T cell transfer immunotherapy, leading to eradication of established solid tumors and durable cures in a majority of treated mice. These findings show that metabolic reprogramming by upregulating mitochondrial pyruvate carrier-dependent OXPHOS can revitalize terminally exhausted T cells and enhance the response to cancer immunotherapy.
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